生物化学 人类健康

【专家解说】：人类基因组计划与人类健康 张 猛 于 军 作者单位: 101300 中国科学院北京基因组研究所 一、基因与基因组 基因是染色体上的集信息和结构为一体的功能 单位。基因的信息基础是DNA在染色体上的序列, 也就是4种不同脱氧核糖核酸在DNA 上的排列顺 序。DNA分子的信息(序列) 通过遗传密码而“翻 译”成它们的产物。基因的产物就是基因的功能基 础,包括RNA和蛋白质两种物质。基因的遗传基础 是不同基因或基因总和(基因组)在核苷酸序列上的 差异。基因组是我们生命的蓝图,是基于4种核糖核 酸的排列,可以比喻为4张“扑克牌”,或是4种基本 的变化。我们说测定DNA的序列就是测定基因的4 种核糖核酸的排列顺序。基因序列的另外两个基本 变化是长度以及嘌呤和嘧啶的比例。 人类的基因组是由46条染色体组成的,它一共 有30亿个脱氧核糖核酸,大约有3万个基因和约10 万种基因产物。基因通过它们的产物- 蛋白质和 RNA - 共同行使其功能,构成互相协调的工作关系和 实体,造成生老病死等生命现象。因此,基因就其本 质而言首先是个信息。其次,基因也是一种资源,因 为基因间有诸多的不同,我们每个人都携带自己的基 因,与他人有所不同。对基因的科学认识又可以将基 因上升为一种知识,因为我们要理解基因的功能、基 因的存在、基因的表现、基因间的关系和基因的多样 性。有商业价值的基因和基因产物还可以成为专利, 用于生产药物。基因在农作物中的改变和表现也会 使基因成为粮食的一部分,或是让农作物增产。因 此,基因是经济的一部分。基因与健康的关系既微妙 又复杂。 20世纪中叶,沃森和克里克两位著名的科学家 揭示了DNA分子基础,提出了正确的DNA的双螺旋 分子结构。从这一天开始,生物学就走进了一个新的 时代———分子生物学时代。20世纪50年代,通过数 学家们的参与和努力,生物学得到长足的进步和发展。 分子生物学的介入使生物学又有了一次新的综合思 考,这个思考就是分子生物学和观察生物学的整合,产 生了一个新的更开阔的领域。在这样的科学框架下, 我们可以研究基因多样性、基因之间相互作用、基因和 环境的相互作用、表型可塑性等重要的科学命题。 基因的功能基础是细胞。就人体而言,生命个体 是一个非常复杂的,由各种特定细胞组成的有机结 构,由最初的单个细胞,到受精卵,再不断分裂、分化, 形成功能各异的细胞、形成由几十种组织构成、功能 精确的器官。人体大约数万个基因和100万亿个细 胞,它们组成了复杂的人体。基因在不同细胞里的表 达形式是不一样的,是组织和器官多样性的基础。此 外,就基因序列在个体之间的不同而言,我们又有数 百万个基因在人群间的不同,这些不同构成人群在肤 色、体能、疾病易感性、免疫能力、长寿等诸多生命现 象上的不同。 二、人类基因组计划 研究基因的学问称为基因组学,它主要的目的就 是获取基本生物学信息。研究人类基因的学问是以 人类基因组计划为新起点的。那么,为什么要启动一 个大规模的基因组学研究呢? 要研究人的基因,我们 面临两个基本选择:零打碎敲地去发现一个个基因或 有选择性地测定数个动物及人类的全部基因组序列。 我们的科学家选择了后者,决定启动人类的基因组计 划, 测定人类的基因组,测定人类30亿个核苷酸的 序列。这个计划酝酿于1984年,大规模启动于10年 以后,分两部分分别完成于2001和2003年:人类基 因组的框架图和完成图。人类基因组计划的社会意 义就体现在对社会的贡献上。人类基因组编码的 “生命蓝图”可以比喻为现代生命科学研究的一个很 重要的起点。我们可以讲元素周期表的发现奠定了 20世纪物理、化学研究发展基础;人类解剖图奠定了 现代医学发展基础;人类全基因组序列图则奠定未来 生命科学和生物产业发展的基础。 人类基因组学研究的总体计划分为几个阶段性 目标。第一个目标就是完成一个人的基因组,这就是 人类基因组计划。第二个目标是要完成几百个人的 ·7· 医学研究杂志 2007年5月 第36卷 第5期·专家论坛· 人类基因组多样性的“单倍体型图”,这个计划花了3 年的时间。下一步,当我们的技术更加强大的时候, 我们将完成每个人的基因组序列测定。那么,从基因 组图到基因组多态性图,包括中国、非洲、欧洲等各个 群体,最后达到个体化基因组的目标是基因组研究的 基本路线。第二条是测定不同模式生物的基因组,用 来解释和注释人类基因组的内容和功能。或叫做比 较基因组计划,因为我们要解释人的基因组,解释人 的基因组功能,我们必须要做很多实验,又不能用人 来做实验,只能用动物做实验。所以我们要用灵长 类、哺乳类、脊椎甚至单细胞生物来做实验,解释人类 基因的功能。第三是测定疾病相关基因的变异图。 在这个计划下面包括癌症基因组计划、病原体基因组 计划、常见疾病的基因组计划等等。 在人类基因组计划的引领下,基因组学数据的积 累速度非常之快。在不到10年的时间里,已经有大 量的数据在数据库中,每年大概有10余个不同大型 生物的基因组计划启动,其中甚至包括我们熟悉的低 等哺乳动物鸭嘴兽。与此同时,基因组学的实验技术 也有显著的进步,要测定DNA序列的技术在过去的 几年里发展非常之快,成本也迅速下降。在1984年 的时候我们测定一个人的基因组序列约需要30亿美 元。1994年的时候约用3亿美元,到了2004年的时 候仅需要3000 万美元, 2006 年时大概150 万美元。 预计在2010年前后,就可能以1000美元的价格测定 一个人的基因组。 三、人类基因组计划与人类健康 科学作为一种职业具有3个不互相排斥的目的: 满足科学家的好奇心,这是心理目的;发现物质世界 的规律,是科学的理性目的;对事物的了解用来解决 人类面临的问题,是科学的社会目的。人类基因组计 划的科学目的是要解读人类的基因,而人类基因组计 划的社会目的则是把基因组科学的研究成果应用到 生物医学等其他科学领域,应用到人类医疗和健康 上,融入到人类社会的福祉里面。 从基因组学到疾病与健康我们主要有两个方面 需要讨论。一个是药物与疫苗的开发,治疗与预防疾 病。另外一个是疾病的检测与诊断。我们在基因药 物和疫苗的发展中明显有两个阶段。第1个阶段是 我们还没有启动人类基因组计划,第2个阶段是人类 基因组计划启动之后。统计数据表明,在人类基因组 计划启动后,新的生物药物以及疫苗等的开发与上市 的增长速度发生了非常重要的转变。其增长速度是 与人类基因组计划所产生的基因组数据增长速度成 正相关性。近来,我国的药物研发也有了新的突破, 研制并生产了全球第1个基因治疗药物。我们知道, 生物产业与生物经济的发展有这样一条必由之路的, 即将生物资源转化成生物信息,进而形成知识产权, 然后才能形成生物产业,最后才有生物经济的形成和 发展。这样一个路线已经基本上打通了,需要的是生 物技术和生命科学以及它们与社会各个领域各个方 面的融合。 除了药物开发和治疗以外,还有个体化健康的需 求。因为我们目前面对的很多慢性疾病都呈增长的 趋势。其中最重要的是高血压,它是涉及全国1145 亿人的慢性疾病。而且它还在悄悄地增长,危险还在 继续增加。在患高血压的人群中,有70%的人还不 知道自己患病,因为他们从来没有去过医院。即便是 知道自己患有高血压的人群中,也仅有一小部分得到 了有效的治疗。有预测表明,到2010年,我国2型糖 尿病的患者将增加57%左右。这在全球也是增长最 快的。其他一些疾病,如肿瘤、冠心病等依然严重威 胁着国人的健康。很多慢性疾病的病死率依然在增 长。 从科学的角度来讲,事实也告诉我们疾病是可以 预防的。发达国家在过去的几十年中,也经历这样慢 性疾病的病死率增长的时期。近30年来,很多疾病, 尤其是心脏病的病死率下降了非常多。这说明这些 慢性疾病是可以治的,可以预防的。对于疾病的预 防,基因诊断与基因检测是非常重要的方面。目前在 美国,已经有千余种疾病可以通过基因检测来发现或 诊断。其中很多已经用在临床上或处于实验室应用 阶段。对于成年人遗传疾病的诊断和筛选,有很多著 名的例子,比方说乳腺癌、遗传性糖尿病,这些疾病都 可以检测出来。检测出疾病之后,可以针对这些疾病 进行非常有效的治疗。在基因检测方面,它的分类也 是非常的详细,比如说产前诊断、新生儿筛查等。就 孕妇的年龄来说,随着年龄的增加,其基因组的不稳 定性增加,染色体异常发生的频率很高。所以大龄孕 妇的产前诊断非常重要,诊断以后有时可以实施很好 的胎儿手术治疗。此外,就健康人群来说,生活方式 以及运动对健康影响很大。哈佛大学做了几十年的 对健康人群的跟踪研究,如每天走的英里数和降低病 死率的关系非常明确:每周走30～35英里的人病死 率可以降50%。可见运动对于人体的健康是非常重 要的。(收稿: 2007 - 02 - 26) ·8· ·专家论坛· J Med Res,May 2007,Vol. 36 No. 5