卡泊三醇搽剂是怎样生产的？

【专家解说】：基本信息：
中文名称 卡泊三醇搽剂
中文别名 (1a,3b,5z,7e,22e,24s)-24-环丙基-9,10-开环胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇;钙泊三醇;达力士;
英文名称 calcipotriol
英文别名 25-HYDROXYCHOLECALCIFEROL;Calcipotriol hydrate;25-OH vitamin D3;Hidroferol;CALCIPOTRIOL HYDRATE;Calcifediol;Calcipotriol;VITAMIN D3,25-HYDROXY;CALCIPOTRIENE,EP5.3;Calcipotriene;Didrogyl;25-HYDROXYVITAMIN D3;CALCIDIOL;
CAS号 112965-21-6
分子式 C27H40O3
分子量 412.60500

生产方法：

以维生素D2(Ⅰ)为原料。 维生素D2(12.5g,31.5mm
o1)溶于50ml液体二氧化硫,搅拌回流30min,蒸出二氧化硫,残液真空干燥。然后溶于100ml二甲基甲酰胺,再加入咪唑(4.5g,66mm
o1)和叔丁基二甲基氯化硅(5.0g,33mm
o1),在20℃搅拌90min。将反应液在500ml乙酸乙酯和200ml水之间进行分配。分取有机层,用水和盐水洗,干燥,浓缩。残液层析分离(用30%乙醚的石油醚溶液洗脱),得9.4g化合物(Ⅱa),收率52%,熔点117～118℃(分解);和7.7g化合物(Ⅱb),收率42%,熔点121～122℃(分解)。 化合物(Ⅱa)或(Ⅱb)或它们的混合物(16.4g,28.5mm
o1)悬浮于250ml 96%乙醇中,加入20g碳酸氢钠,回流90min。冷却,减压部分浓缩,剩余液在乙酸乙酯和水之间进行分配。分取有机层,用水和盐水洗,干燥,浓缩。残液溶于含N-甲基吗啉N-氧化物单水合物(16g,119mm
o1)的160ml二氯甲烷溶液。过滤,在回流下往滤液中快速加人二氧化硒(3.0g,27mm
o1)在160ml甲醇的溶液。加毕再回流50min。冷却,用二氯甲烷稀释后,用水和盐水洗,干燥,浓缩。残液溶于80ml二甲基甲酰胺,加入咪唑(4.3g,63mm
o1)和叔丁基二甲基氯化硅(5.1g,34mm
o1),在20℃搅拌90min,,将反应液在450ml乙酸乙酯和200ml水之间进行分配。分取乙酸乙酯层,用水和盐水洗,干燥,浓缩,得结晶性固体。将该固体经硅胶分离(1%乙醚的石油醚溶液洗脱),然后用乙醚-乙醇重结晶,得5.7g化合物(Ⅲ),熔点113～114℃。 化合物(Ⅲ)(4.0g,6.2mmol)溶于10ml乙醚和50ml液体二氧化硫,搅拌30min。蒸出二氧化硫和乙醚,残液减压干燥,再经层析分离(20%乙醚的石油醚溶液洗脱),得化合物(Ⅳa),熔点107～109℃(分解);和化合物(Ⅳb)。 化合物(Ⅳ a) (4.4g,6.2mm
o1)溶于120ml二氯甲烷和40ml甲醇,在-65℃通入O3至原料完全反应,约需40min。通入氮气鼓泡,再加入三苯膦(2.5g,9.5mm
o1)。缓慢升温至0℃,加二氯甲烷稀释,依次用5%碳酸氢钠溶液、水和盐水洗,干燥,浓缩。残液层析分离(30%乙醚的石油醚溶液洗脱),得3.2g化合物(Va),收率81%,熔点122～124℃(分解);并同时得化合物(Vb)。 化合物(V)(14.3g,22mm
o1)悬浮于300ml乙醇中,加入14g碳酸氢钠,回流90min。冷却,减压部分浓缩。剩余液在350ml乙酸乙酯和200ml水之间进行分配。分取有机层,用水和盐水洗,干燥,浓缩。得12.6g结晶性产物,其中含90%化合物(Ⅵa)和5%化合物(Ⅳb),直接用于下步反应。 上述化合物(Ⅵa)和(Ⅵb)的混合物(10.5g)和锛化物(X)(15g,44mm
o1)溶于60ml二甲亚砜,在105℃反应4h。冷却,在250ml乙酸乙酯和200ml水之间进行分配。分取乙酸乙酯层,用水和盐水洗,干燥,减压浓缩。残液层析提纯(10%乙醚的石油醚溶液洗脱),再用乙醚-甲醇重结晶得7.51g化合物(Ⅶ),收率63%[以化合物(V)计],熔点123～124℃。 化合物(Ⅶ)(4.31g,6.74mm
o1)溶于8ml四氢呋喃,在冰浴冷却和搅拌下,加入18ml 0.4mol/L CeCl36H2O的甲醇溶液,再加入9ml甲醇。在5min中,分批加入0.50g硼氢化钠。加毕,再搅拌10min。在250ml乙酸乙酯和200ml水之间进行分配。分取有机层,用100ml水洗,干燥,减压浓缩。残液层析分离,得1.42g化合物(Ⅷ),收率33%,熔点122～123℃。 化合物(Ⅷ)(1.13g,1.76mm
o1)、170mg蒽和1滴三乙胺溶于75ml甲苯,用高压紫外灯在20℃照射60min。过滤,减压浓缩。残液层析提纯(15%乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱),得1.04g化合物(Ⅸ),收率92%。 化合物(Ⅸ)(1.03g,1.61mm
o1)和四丁基氟化铵(2.1g,6.7mm
o1)溶于40ml四氢呋喃,在60℃反应50min。冷却,在150ml乙酸乙酯和100ml 2%碳酸氢钠溶液之间进行分配。分取有机层,用水和盐水洗,干燥,浓缩。残物经硅胶柱层析提纯(乙酸乙酯洗脱),得483mg卡泊三醇,收率73%,熔点166～168℃。