二羟基二丁醚清洁制备工艺开发研究

【摘要】：保丹健素,主要成份为二羟基二丁醚(英文名Dihudroxudibutyleter,简称DHBE),是一种高效的利胆剂、胆石溶解剂和保肝药,由法国Laphal公司首先研制生产。但是我国尚未进口该原料药,且未见报道有国内厂家获得其生产批文,因此,开发一种二羟基二丁醚的清洁制备工艺,不仅对于推动我国制药行业发展有重要意义,而且利于环境保护。 DHBE原料药现生产工艺是在170℃条件下通过浓硫酸催化1,3-丁二醇分子间脱水缩合成醚,再经过减压蒸馏(156～163℃/20mm Hg)得到二羟基二丁醚,总收率为20%。但是该工艺存在腐蚀设备、废液量大、污染环境等问题。 首先,本文对硫酸催化1,3-丁二醇生成DHBE反应的影响因素进行了考察,探讨了催化剂用量、催化剂摩尔浓度、反应时间对反应的影响,并对合成工艺条件进行优化,优化结果为：硫酸摩尔浓度为5mol/L,用量为1,3-丁二醇质量的6.67%,反应时间为1.5小时,反应温度为151～154℃,转化率和选择性分别达33.5%和28.0%。同时,研究了二羟基二丁醚三种异构体的分离方法,即利用三苯基氯甲烷保护伯羟基再脱除的方法,得到了二羟基二丁醚三种异构体,并经IR,NMR确证其结构,GC检测其纯度全部大于98%。 其次,本文考察了对甲苯磺酸、γ-活性氧化铝、固体磷酸、D803-Ⅱ型耐温磺酸树脂和ZrO2-TiO2复合金属氧化物等几种不同酸的催化效果,筛选出D803-Ⅱ型耐温磺酸树脂和ZrO2-TiO2复合金属氧化物两种固体酸可以催化1,3-丁二醇生成DHBE,并进一步探究了它们在催化1,3-丁二醇分子间和分子内脱水反应中的机理。经过反应条件的优化,D803-Ⅱ型耐温磺酸树脂和ZrO2-TiO2复合金属氧化物催化反应的转化率分别为77.7%和85.3%,DHBE选择性分别为67.4%和41.1%。 最后,在小试工艺基础上,进行了三批次50L反应器规模的二羟基二丁醚制备反应和提纯中试平行实验。中试实验结果表明：50L反应器规模各批次实验最终产品纯度达到了96%以上,平均收率为26.5%,生产效率平均为3kg/h,实验结果验证了新工艺的可行性。 【关键词】：二羟基二丁醚 固体酸 1 3-丁二醇 中试
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：TQ223.24
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-9
• 引言9-10
• 1 文献综述10-18
• 1.1 高效利胆剂——二羟基二丁醚10-11
• 1.1.1 二羟基二丁醚物性参数10
• 1.1.2 二羟基二丁醚适应症10-11
• 1.2 固体酸在催化过程中的应用11-15
• 1.2.1 固体酸在脱水醚化反应中的应用11-13
• 1.2.2 固体酸在烷基化、异构化及酯化反应中的应用13-15
• 1.3 二羟基二丁醚合成路线15-16
• 1.3.1 溴甲烷格式试剂反应法15
• 1.3.2 硫酸催化一步反应法15-16
• 1.4 选题的意义和研究内容16-18
• 2 实验部分18-26
• 2.1 实验方案的确定18
• 2.2 实验药品和设备18-20
• 2.2.1 实验仪器18-19
• 2.2.2 实验药品19-20
• 2.3 硫酸催化制备二羟基二丁醚20
• 2.4 固体酸催化制备二羟基二丁醚20-22
• 2.4.1 酸催化剂筛选实验20
• 2.4.2 D803-Ⅱ型耐温磺酸树脂催化制备二羟基二丁醚20-21
• 2.4.3 ZrO_2-TiO_2复合金属氧化物催化制备二羟基二丁醚21-22
• 2.5 二羟基二丁醚异构体混合物分离方法22-23
• 2.6 实验检测分析方法23-25
• 2.6.1 结构分析23-24
• 2.6.2 气相色谱分析法分析24-25
• 2.7 本章小结25-26
• 3 结果与讨论26-46
• 3.1 硫酸催化1,3-丁二醇脱水实验条件优化26-28
• 3.2 固体酸的筛选28-29
• 3.3 D803-Ⅱ型磺酸树脂催化1,3-丁二醇脱水实验条件优化29-32
• 3.4 ZrO_2-TiO_2复合金属氧化物催化1,3-丁二醇脱水实验条件优化32-35
• 3.5 酸催化1,3-丁二醇脱水机理分析35-37
• 3.6 三种催化过程比较37-39
• 3.7 二羟基二丁醚异构体的表征39-44
• 3.8 本章小结44-46
• 4 酸催化一步法生产二羟基二丁醚中试试验46-56
• 4.1 实验部分46-49
• 4.1.1 实验仪器46-47
• 4.1.2 实验原料47
• 4.1.3 工艺流程图47-48
• 4.1.4 反应阶段48-49
• 4.1.5 分离提纯阶段49
• 4.2 结果与讨论49-54
• 4.2.1 反应阶段49-51
• 4.2.2 分离提纯阶段51-52
• 4.2.3 产品表征52-54
• 4.3 本章小结54-56
• 结论56-57
• 参考文献57-61
• 附录 辅助说明谱图61-63
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况63-64
• 致谢64-65

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