难溶性药物乙烷硒啉颗粒剂的研制

【摘要】：双苯并异硒唑酮类化合物(1,2-[二(1,2-苯并异硒唑酮-3(2H)-酮)]乙烷,简称Eb)是以Ebselen为先导化合物而合成的一种新的抗肿瘤有机硒化合物。动物实验和体外细胞实验研究结果显示,乙烷硒啉具有明显的抗肿瘤和诱导凋亡作用。 理化性质研究证明,乙烷硒啉不溶于水,在常用的多种有机溶剂(如甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等)中微溶,口服生物利用度非常低,难用于临床。因而我们采用溶解性能良好的聚维酮(PVP)作为载体材料制备乙烷硒啉固体分散体后制备颗粒剂,以期改善乙烷硒啉的溶解性能,提高生物利用度。 本文建立了乙烷硒啉颗粒的紫外分光光度分析方法,采用单因素法,以乙烷硒啉的溶出率为评价指标,考察了影响颗粒溶出的主要因素并优化了颗粒的制备工艺。确定最佳工艺为：原料药的粒径为5μm左右,主客体质量比为20：1,适量无水乙醇(质量体积比约为1g：4mL),超声10min,室温搅拌溶液约30min,加热挥发溶剂成粘稠状后放入烘箱干燥(干燥温度为110℃C),生产环境的相对湿度约为65%以下。 以乙烷硒啉及PVP物理混合物为对照,研究了颗粒的溶出度,结果显示：乙烷硒啉制备成固体分散体后,溶出度有显著提高。PVP占的比例越大时,越有利于乙烷硒啉的溶出,乙烷硒啉与PVP的比例为1：10时颗粒的溶出率比1：4时的溶出率高约13%。 考察了乙烷硒啉颗粒的稳定性,结果显示：乙烷硒啉颗粒在60℃C温度和45001ux±5001ux的光照条件下分别放置10天,于第5、10天取样,其含量和有关物质均符合质量标准。 考察了乙烷硒啉颗粒和分散片在大鼠体内药物动力学和生物利用度,结果显示,口服乙烷硒啉颗粒剂和分散片的生物利用度基本相等。 【关键词】：乙烷硒啉 聚微酮 固体分散体 颗粒剂 生物利用度 药物动力学
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2008
【分类号】：TQ463
【目录】：

• 学位论文数据集3-4
• 摘要4-6
• ABSTRACT6-8
• 目录8-13
• Contents13-18
• 符号说明18-19
• 第一章 绪论19-29
• 1.1 有机硒类药物的研究进展19-20
• 1.2 硒的分析方法20-22
• 1.3 乙烷硒啉的结构、理化性质、药理作用和抗肿瘤机理22-23
• 1.4 固体分散体的研究进展23-26
• 1.4.1 采用固体分散技术增加药物溶出的机制23
• 1.4.2 改善难溶药物溶出的方法23-25
• 1.4.3 制备固体分散体的方法25-26
• 1.5 固体分散体的验证26-27
• 1.6 颗粒的质量评价27
• 1.7 颗粒的体内试验27-29
• 第二章 乙烷硒啉颗粒剂的处方筛选29-35
• 1. 仪器与材料29
• 1.1 仪器29
• 1.2 试药29
• 2. 方法与结果29-34
• 2.1 紫外分光光度法测定乙烷硒啉颗粒剂溶出度的方法学的建立29-31
• 2.1.1 测定波长的选择29-30
• 2.1.2 线性试验30-31
• 2.2 乙烷硒啉与不同辅料制备的颗粒剂和物理混合物的溶出度比较31-33
• 2.2.1 乙烷硒啉颗粒剂与物理混合物的制备31
• 2.2.2 乙烷硒啉颗粒剂与物理混合物的溶出度的测定31-33
• 2.3 颗粒剂的流动性考察33-34
• 2.3.1 乙烷硒啉的颗粒剂的制备33
• 2.3.2 固定漏斗法测定休止角33-34
• 2.4 乙烷硒啉颗粒剂终处方的确定34
• 3. 讨论34
• 4. 小结34-35
• 第三章 乙烷硒啉颗粒剂的制备方法与工艺选择35-47
• 1 仪器与材料35
• 1.1 仪器35
• 1.2 试药35
• 2 方法与结果35-45
• 2.1 乙烷硒啉颗粒剂溶出度的测定35-37
• 2.1.1 紫外分光光度法测定乙烷硒啉颗粒剂溶出度的方法学的建立35-37
• 2.2 乙烷硒啉原料药的粒径对乙烷硒啉颗粒剂溶出率的影响37-40
• 2.2.1 粉碎不同时间的乙烷硒啉原料药的粒径37-39
• 2.2.2 不同粉碎时间的粒径区间的累积率%与中位径39
• 2.2.3 不同粒径的乙烷硒啉颗粒剂的溶出试验39
• 2.2.4 不同粒径的乙烷硒啉颗粒剂的溶出度39-40
• 2.3 乙烷硒啉颗粒剂制备工艺条件的单因素考察40-43
• 2.3.1 溶出试验40
• 2.3.2 乙烷硒啉颗粒剂制备方法的选择40-41
• 2.3.3 溶剂种类对颗粒溶出率的影响41
• 2.3.4 搅拌时间对乙烷硒啉颗粒剂溶出率的影响41-42
• 2.3.5 干燥温度对乙烷硒啉颗粒剂溶出率的影响42
• 2.3.6 溶剂体积对乙烷硒啉颗粒剂溶出率的影响42
• 2.3.7 药物辅料比例对乙烷硒啉颗粒剂溶出率的影响42
• 2.3.8 溶解温度对乙烷硒啉颗粒剂溶出率的影响42-43
• 2.4 乙烷硒啉颗粒剂的吸湿性考察43-45
• 2.5 乙烷硒啉颗粒剂制备方法与工艺45
• 3. 讨论45-46
• 4. 小结46-47
• 第四章 颗粒剂中存在状态的实验验证47-51
• 1. 仪器与药品47
• 1.1 仪器47
• 1.2 药品47
• 2. 方法与结果47-49
• 2.1 差示扫描量热法(DSC)的验证47-48
• 2.1.1 实验样品的制备47
• 2.1.2 差示扫描量热仪的测定条件47-48
• 2.1.3 测定结果48
• 2.2 X-射线衍射法的验证48-49
• 2.2.1 实验样品的制备48
• 2.2.2 X-射线衍射仪的测定条件48
• 2.2.3 测定结果48-49
• 3. 讨论49
• 4. 小结49-51
• 第五章 乙烷硒啉颗粒剂主要检查项目的质量评价51-67
• 1. 仪器与药品51
• 1.1 仪器51
• 1.2 药品51
• 2. 方法与结果51-64
• 2.1 乙烷硒啉颗粒剂溶出度的测定51-56
• 2.1.1 紫外分光光度法测定乙烷硒啉颗粒剂溶出度的方法学的建立51
• 2.1.2 乙烷硒啉颗粒剂溶出度测定试验条件的考察51-54
• 2.1.3 取样点和限度的确定54-56
• 2.2 乙烷硒啉颗粒剂含量测定56-60
• 2.2.1 乙烷硒啉颗粒剂中药物含量测定方法的建立56-59
• 2.2.2 乙烷硒啉颗粒剂药物含量的测定方法59-60
• 2.2.3 三批样品含量的测定结果60
• 2.3 乙烷硒啉颗粒剂中有关物质限量的测定60-64
• 2.3.1 HPLC法检查有关物质的方法的建立60-63
• 2.3.2 乙烷硒啉颗粒剂有关物质限量的确定与测定方法63-64
• 2.3.3 三批样品有关物质限量的检查结果64
• 3. 讨论64-65
• 4. 小结65-67
• 第六章 乙烷硒啉颗粒剂的稳定性研究67-73
• 1 仪器与药品67
• 1.1 仪器67
• 1.2 药品67
• 2. 方法与结果67-71
• 2.1 影响因素试验67-69
• 2.1.1 样品批号：(080115)67
• 2.1.2 样品处理与取样67
• 2.1.3 一批样品含量和有关物质的测定及结果67-69
• 2.2 加速试验69-71
• 2.2.1 样品批号：(080115-1,080115-2,080115-3)69
• 2.2.2 样品处理与取样69
• 2.2.3 三批样品(1个月)含量和有关物质的测定及结果69-71
• 3. 讨论71
• 4. 小结71-73
• 第七章 乙烷硒啉在大鼠体内药物动力学和生物利用度研究73-81
• 1. 仪器与材料73
• 1.1 仪器73
• 1.2 材料73
• 2. 方法与结果73-80
• 2.1 体内乙烷硒啉分析方法的建立73-75
• 2.1.1 血浆样品的处理和测定74
• 2.1.2 标准曲线方程74-75
• 2.1.3 方法回收率75
• 2.2 口服乙烷硒啉颗粒剂和分散片的血药浓度的测定75-77
• 2.2.1 给药方法与血液样本的采集75
• 2.2.2 血浆样品的处理75
• 2.2.3 血药浓度的测定75-77
• 2.3 口服乙烷硒啉颗粒剂的药动学参数的计算77-79
• 2.4 口服乙烷硒啉分散片药物动力学参数79-80
• 2.5 相对生物利用度80
• 3. 讨论80
• 4. 小结80-81
• 第八章 总结81-83
• 1. 主要研究工作及结果81-82
• 2. 研究工作的创新性82
• 3. 实验尚需完善之处82-83
• 参考文献83-87
• 致谢87-89
• 研究成果及发表的学术论文89-91
• 作者和导师简介91-92
• 附件92-93

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