小药谈肿瘤免疫：TREM2

前言

阿尔茨海默病、肥胖相关代谢综合征和癌症是目前导致人类死亡的首要原因，也是西方世界医疗领域花费最多的三大疾病。近年来，髓系细胞在多种病理过程中的中心作用成为人们研究的热点，其中髓系细胞－2上表达的触发受体（TREM2）被认为是一个主要的病理诱导免疫信号中枢，在髓系细胞活化和存活中起着重要作用。

TREM2是一种与多种配体相互作用的受体，其中许多配体是组织损伤的标志。TREM2的编码变异会增加阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病的风险，TREM2也由肿瘤浸润的巨噬细胞表达，与抗PD－1联合应用时，抗TREM2单抗抑制肿瘤生长并促进肿瘤消退。

这些发现促进了学术界和工业界的对TREM2的浓厚兴趣，探索TREM2在治疗阿尔茨海默症和肿瘤等方面的应用。下面我们来一起回顾一下TREM2的病理生理学，以及在阿尔茨海默病、癌症和代谢综合征方面的应用前景。

TREM2的配体与信号通路

TREM2是免疫球蛋白超家族的跨膜受体。TREM2的配体包含大量阴离子分子，游离并结合在质膜上，包括细菌产物、DNA、脂蛋白和磷脂。TREM2由胞外结构域，一个单一的跨膜螺旋和一个缺乏任何信号转导基序的短胞内区组成，该胞外结构域包括一个V型免疫球蛋白结构域和一个短的连接肽，金属蛋白酶ADAM10和ADAM17在此处可以裂解TREM2。

对小鼠巨噬细胞的研究表明，TREM2与衔接蛋白DNAX活化蛋白12（DAP12）和DAP10通过其跨膜结构域中相反电荷的残基结合。在TREM2配体相互作用时，这些共受体被磷酸化，并招募细胞内的信号转导机制。DAP12，又称TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白（TYROBP），介导脾酪氨酸激酶Syk的激活，而DAP10通过募集磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）促进信号转导。

TREM2的生理作用

在细胞水平上，不同环境下的TREM2信号可诱导细胞表型和功能的显著变化，包括诱导吞噬、脂质代谢和代谢转移，促进细胞存活和对抗炎症激活。

吞噬与代谢

小鼠和体外培养物中的TREM2缺失或损伤降低了对凋亡细胞、细胞碎片、脂蛋白、抗体和细菌的吞噬功能。相反，TREM2在通常不具有吞噬功能的细胞中过度表达，例如CHO细胞，可诱导对细菌、脂蛋白和细胞碎片的吞噬。TREM2依赖性吞噬作用似乎需要全长的TREM2，通过ADAM蛋白酶的抑制剂阻断TREM2的脱落，促进了表达TREM2的大鼠小胶质细胞系（BV2）对细菌的吞噬，但TREM2依赖性吞噬作用的机制尚未完全了解，其可能取决于活化配体和TREM2下游分子机制。抑制炎症

TREM2激活可在信号水平拮抗促炎性刺激的髓系细胞反应，吞噬凋亡碎片本身就是防止继发性坏死和释放内源性促炎危险信号的机制。因此，缺乏凋亡碎片清除机制的小鼠会发展成慢性炎症状态。TREM2的作用与这些观察结果一致，促进吞噬功能，同时关闭免疫激活。

在分子水平上，一些标志性的抗炎基因在小鼠小胶质细胞和巨噬细胞中以TREM2依赖的方式表达；这些基因包括Galectin－1和－3（Lgals1和Lgals3）、白细胞介素1受体拮抗剂（Il1rn）、前颗粒体蛋白（Grn）等，这些都是炎症反应的已知调节剂。

促进细胞存活

TREM2信号已被证明在体外生长因子耗竭（低CSF－1）和体内应激（组织损伤、炎症和Aβ毒性）的情况下促进巨噬细胞存活。缺乏TREM2或表达功能失调的小胶质细胞显示葡萄糖使用减少、糖酵解缺陷和低ATP水平，将低存活率与代谢缺陷联系起来。与这些发现一致，能够重构ATP水平的环肌酸改善了Aβ介导的毒性条件下小胶质细胞的存活率。

髓系细胞中的TREM2激活通常会导致其表型根据组织中的变化而调整，包括生理条件下的细胞成熟和激活后巨噬细胞的表型转变。例如，TREM2信号对于破骨细胞的成熟至关重要；缺乏TREM2的小鼠显示破骨细胞数量较少，在体外破骨细胞前体需要TREM2在巨噬细胞集落刺激因子（M－CSF）处理后向成熟破骨细胞过渡，这可以解释NHD患者和老年TREM2缺陷小鼠的骨功能受损。

小胶质细胞的TREM2对于诱导疾病相关小胶质细胞（DAMs）的转录组和功能至关重要，DAMs是一种小胶质细胞亚型，出现在各种神经退行性变动物模型的大脑中，其特征是激活吞噬和脂质代谢相关途径。同样，TREM2对于诱导单核细胞衍生脂质相关巨噬细胞（LAM）也是必需的，LAM存在于肥胖脂肪组织中，在脂肪细胞周围形成树冠状结构，并调节肥胖的代谢综合征。

TREM2在阿尔茨海默症中的作用

TREM2和DAM在AD和其他神经退行性变病例中起着重要作用。事实上，在AD小鼠模型的小胶质细胞中过表达人TREM2改善了病理表型，包括斑块负荷和认知障碍。与AD相关的最常见的TREM2变异体是R47H，这是一种导致配体结合能力丧失的突变，从而减弱了TREM2相互作用配体的吞噬作用，导致Aβ、APOE和CLU／APOJ以及斑块相关脂质的异常累积。

可溶性TREM2（sTREM2）在患有各种神经系统疾病的患者的脑脊液（CSF）中，其水平升高，如MS、AD、帕金森氏病（PD）、伴有前角蛋白（GRN）突变的额颞叶痴呆（FTD）、认知正常的个体自然衰老，以及唐氏综合征患者的血浆中。将sTREM2的脑脊液浓度与人脑功能的其他测量值相匹配表明，sTREM2对应于遗传性AD风险状态，并与疾病特征相关。这些结果表明，sTREM2水平反映了小胶质细胞激活状态对已建立的神经元变性的反应，并且脑脊液sTREM2浓度可作为神经元损伤的替代免疫生物标记物。

sTREM2是通过蛋白质水解副产物或通过选择性剪接产生的，这表明sTREM2可能不仅具有生物标记物价值，而且还具有生物功能。事实上，sTREM2已被证明能促进应激下的髓系细胞存活。定向将sTREM2或sTREM2过度表达的腺病毒注射到5xFAD小鼠的大脑中，导致Ab斑块负荷减少，并以小胶质细胞依赖的方式拯救学习和记忆能力。这个结果显示了sTREM2的治疗潜力。

TREM2在癌症中的作用

越来越多的证据表明TREM2在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）中起作用。最近的一项研究发现，与健康对照组相比，肺癌患者和荷瘤小鼠的外周血单核细胞和TAMs上TREM2显著上调。此外，肿瘤细胞周围巨噬细胞的TREM2水平与肿瘤进展呈正相关。

此外，TREM2＋髓系细胞在体外对T细胞增殖有较强的抑制作用。另一项研究表明，与正常胃组织相比，胃癌样本中TREM2 mRNA和蛋白质表达水平显著升高，在这项研究中，作者还证明了317名胃癌患者的TREM2水平与患者的预后呈显著的负相关。

TREM2也被认为是胶质瘤和肝细胞癌的靶点，再次证明其上调与肿瘤进展相关。此外，最近对肿瘤微环境的scRNA－seq研究表明，TREM2在多个髓样细胞亚群中表达，有些与MDSCs的各种特征性标记重叠。有研究表明，在某些肿瘤中，TREM2在癌细胞中表达，并可直接促进其生存，例如食管腺癌。总之，越来越多的证据表明TREM2在促进肿瘤免疫抑制微环境中起着重要作用。

最新的研究发现TREM2–／–小鼠比野生型小鼠对各种癌症的生长有更强的抵抗力，并且对抗PD－1免疫疗法的反应更灵敏。此外，与抗PD－1联合应用时，抗TREM2单抗抑制肿瘤生长并促进肿瘤消退。

scRNA序列显示，TREM2缺失和抗TREM2均与肿瘤浸润中缺乏MRC1＋和CX3CR1＋巨噬细胞有关，同时，表达免疫刺激分子的髓细胞亚群的扩张可促进T细胞反应的改善。在超过200例人类癌症病例中，TREM2在肿瘤巨噬细胞中表达，并与两种癌症的延长生存期呈负相关。因此，TREM可能是靶向治疗肿瘤骨髓浸润和增强检查点免疫治疗的理想靶标。

TREM2在代谢性疾病中的作用

巨噬细胞中的TREM2信号最近被认为与代谢性疾病有关。TREM2＋LAMs存在于肥胖人类和小鼠的内脏脂肪组织（VAT）中，在这些动物中，肥胖是由高脂肪饮食或基因操纵引起的，但在正常饮食的瘦野生型小鼠中不存在。TREM2缺乏的肥胖小鼠的VAT巨噬细胞分析，揭示了其信号转导是建立LAM表型的关键，LAMs在肥胖中对VAT组织重塑（尤其是建立牙冠状结构和抑制脂肪细胞生长）和系统性地限制肥胖相关代谢失调至关重要。

最近的一份研究表明，在肝损伤中，TREM2信号抑制炎症反应并促进组织重塑；例如，通过控制内皮表型。在人类中，VAT中LAMs的频率与体重指数相关，患者肝脏中非酒精性脂肪性肝炎与纤维化评分相关。