鲲石生物能否利用CAR-巨噬细胞破局当下细胞治疗困境？

经过近些年细胞治疗行业的大力发展，我国的CAR－T产品市场逐步开始收获果实。继复星凯特的CAR－T细胞产品（阿基仑赛注射液）获批后，药明巨诺的产品（瑞基仑赛注射液）也即将获批。

短短半年之内，中国将迎来两款CAR－T新药。另外，由南京传奇和美国强生合作的针对复发或难治多发性骨髓瘤的Cilta－cel目前正在接受美国FDA优先审查、欧盟EMA加速评估，该款产品凭借亮眼的临床试验数据（1b／2期中位18个月的长期随访，客观缓解率ORR达到98％，总生存期OS为81％）直接再为国内的细胞治疗市场画下浓墨重彩的一笔。

CAR－T细胞治疗市场火热正当时。然而，即使CAR－T细胞产品在治疗血液恶性肿瘤上的成绩可圈可点，但在治疗实体恶性肿瘤的进程上却面临重重挑战难获突破。另外，目前全球关于CAR－T细胞产品研究的管线恍如“一片插满红旗的海洋”，专利“沼泽”当前，也无形之中限制了众多CAR－T企业的脚步。

作为在免疫细胞“帐下”的另一员“大将”，巨噬细胞一直也颇受科研学者的青睐。巨噬细胞在治疗实体恶性肿瘤上的亮眼表现也引得无数研究学者为它纷纷打Call。研究表明，经过特异性CARs修饰过的巨噬细胞（CAR－M），可以实现对肿瘤细胞的精准打击并避免伤及无辜，还能够提高巨噬细胞对肿瘤的吞噬活性和抗原呈递能力。CAR－M的出现，为治疗实体恶性肿瘤开辟了新的可能性。

作为国内布局CAR－M治疗领域的先行者，鲲石生物科技（深圳）有限公司（以下简称“鲲石生物”）致力于打造以巨噬细胞研究为核心的闭环产业链模式，专注布局巨噬细胞嵌合抗原受体疗法以推广巨噬细胞在临床及抗衰领域的应用。据了解，鲲石生物目前已经建立巨噬细胞靶向治疗实体瘤平台、巨噬细胞分泌平台以及巨噬细胞谱系分化筛选数据库，具有丰富的研发管线，在巨噬细胞靶向实体瘤方面具有核心竞争力。

近日，鲲石生物在广东医谷主办的“2021年‘创客广东’生物医药中小企业创新创业大赛”中，凭借其“靶向实体瘤的巨噬细胞药物”创新项目赢得了导师及业界的认可。

鲲石生物创始人＆董事长尹秀山教授向动脉网介绍，目前鲲石生物主要在推动CAR－M治疗产品关于乳腺癌和胃癌领域的研究，相关产品管线目前处于临床前研究阶段，公司致力在5－6年内实现2个创新性药物成功上市。

10余载后，两位军科院博士再度携手，共“话”创业

鲲石生物孵化于德国柏林，于2021年成立于鹏城深圳。该公司由欧洲归国华人科学家尹秀山教授领衔，与来自生命科学领域瑞典卡罗林斯卡医学院、欧洲分子生物学实验室、德国国立分子医学中心、香港浸会大学等多所科研机构和制药公司博士联合，依托其科研团队的十多年前沿多学科研究成果而创办。

尹秀山教授曾先后在军事医学科学院、欧洲分子生物学实验室（EMBL）、科隆大学医学院、马克思－德尔布吕克分子医学中心及瑞典卡罗林斯卡医学院从事研究及任职，具有超过十五年的细胞药物研究经验。在从前的科研生涯中，他屡获殊荣，曾经发表SCI文章20余篇，专利12项，完成产品研发及转化4项；主持过国际和国内各种基金8项，总经费累计达四千万元。

在科研学者的身份之外，尹教授又是一名连续创业者。他分别在2018年和2019年创办了德国图灵医疗有限公司以及拜澳泰克生物医学集团，这两家公司分别专注在器官药物和干细胞新药领域的业务上。三家公司作为同一协同系统但又相互独立，可以相互协作并共享特定资源，从而推进各公司协同发展，实现“1（过往资源）＋1（目前资源）＞2”。

鲲石生物特聘学术顾问张硌教授，多年来主要从事以巨噬细胞为基础的细胞电路设计与应用研究，以第一或通信及共同作者的身份在Cell Research，Gastroenterology，Circulation等杂志发表SCI 论文10篇，申请国家发明专利2项。承担国家重点研发项目课题、国家自然科学基金和北京市自然科学基金项目，作为主要贡献者获得了北京市科学技术奖一等奖。

连接两位教授的纽带是两人军事医学科学院校友的身份。尹教授向动脉网介绍，他们二人曾共同于军事医学科学院求学读博，是一个科研团队的师兄弟。多年的相识相知让两位曾经的师兄弟变成如今紧密合作的事业伙伴。

CNS大满贯团队的成果转化，专利为“王”

鲲石生物的创立，基于团队10多年来在巨噬细胞研究方向上前沿探索的研究成果的转化。

鲲石生物核心团队成员也都拥有硬核的国际学术背景与产业背景。鲲石生物整个核心团队的研究成果可谓是夺得CNS的大满贯，于全球顶级期刊发表了一系列重要成果，包括CELL，NATURE， SCIENCE，NATURE MEDICINE，NATURE CELL BIOLOGY等杂志，总影响因子超过1000。团队成员分别来自欧洲分子生物学实验室、德国国立分子医学中心、香港浸会大学等多所国际科研机构和知名制药公司，各自携着相应的专利技术与资源纽带助力着鲲石生物的飞速发展。

“专利是我们最大的王牌。”尹秀山教授如是说，鲲石生物专门组建了核心专利团队及知识产权律师团队，“这决定着公司未来产品能否顺利出海。”

如何“对付”实体瘤，CAR－巨噬细胞“有话说”

肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociated macrophages，TAMs）广泛存在于实体瘤微环境（tumor microenvironment， TME）中，具有吞噬和杀灭病原体、处理并提呈抗原等重要作用。鉴于TAMs独特的效应功能和穿透肿瘤的能力，研究者利用CARs生物技术改造人体巨噬细胞，使它们的吞噬活性直接作用于肿瘤。

与CAR－T和CAR－NK细胞相似，CAR－M细胞由识别特定肿瘤抗原的细胞外信号传导域、跨膜区域和细胞内激活信号区域组成。目前，对细胞外信号域的研究主要几种在几种常见的肿瘤靶点，如CD19和HER2。

与CAR－T细胞不同，CAR－M细胞主要具有以下三个优点：

1）由于肿瘤细胞周围基质形成的物理屏障，T细胞不能进入肿瘤环境，或者浸润后由于免疫抑制无法发挥效应；而巨噬细胞可以明显地侵入肿瘤环境中。TAM在肿瘤侵袭、转移、免疫抑制和血管生成中起着重要作用。CAR－M能降低TAM的比例，影响TAM的细胞表型，对肿瘤的治疗有积极作用。

2）CAR－M除了具有吞噬肿瘤细胞的作用外，还具有促进抗原提呈能力和增强T细胞杀伤的作用。

3）与CAR－T相比，CAR－M的循环时间有限，非肿瘤靶向毒性较小。

截至目前，已经有1款基于CAR－M策略的临床试验获得FDA批准——由CARISMA Therapeutics开发的候选药物CT－0508，它用抗HER2的CAR－M治疗复发／难治性HER2过度表达的肿瘤患者，目前处于I期临床试验。

国内CAR－M相关研究多停留在科研阶段，产业赛道仍属蓝海

据尹秀山教授介绍，国内目前在CAR－M治疗策略上的研究尚停留在科学探索阶段，鲜有产业上的转化。鲲石生物作为国内CAR－M治疗企业中的先行者，无疑将在这篇崭新的沃土中占得先机。同时鲲石生物表示，希望未来有更多志同道合的优秀人才和团队加入该赛道，来共同推进CAR－M研究的产业转化。

“其实往后过个二、三十年再来看，CAR－M与CAR－T的发展速度和进程非常相近，不过是短时间发展先后的问题。”尹教授表示，未来的CAR－M研究也定会像CAR－T产业的发展势头一样，成为一条更宽更深的热门赛道，而更多的实体瘤患者也能享受到更加有效的新兴治疗方案。

目前，鲲石生物已经达成协议，在北京共建巨噬细胞研发中心以及共享江西细胞药物GMP生产基地，以尽快推进公司两款核心产品进入I期临床。同时，公司与国内外医院及国际研究所的合作也在有条不紊地进行中。此外，鲲石生物目前正在筹划在德国柏林生物技术产业园建设全资子公司，以进一步协同总公司在欧洲的发展以及与拜耳和诺华等制药巨头的战略合作。

道阻且长，未来可期

尽管目前CAR－M有很大的潜力成为一种强有力的肿瘤免疫治疗方法，但要达到预期的效果还需要克服许多问题：比如巨噬细胞的扩增难题；转染难度大；外源性巨噬细胞通过肺部会大部分留在肝脏，不利于癌症的治疗以及人体更为复杂的肿瘤微环境等。但随着越来越多的优秀人才的加入以及优质企业的成立，我们对CAR－M在实体瘤上的进展和突破抱以十分期待。国际上关于CAR－M研究的进展也向我们展示了这一点。

鲲石生物作为国内布局CAR－M细胞领域的产业先行者，我们期待该公司能在CAR－M领域率先翻开新的篇章，进而为更多实体瘤患者带来福音。动脉网也会持续跟踪CAR－M细胞疗法的初创企业成长。

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关于2021年创客广东·生物医药专题赛

2021年“创客广东”生物医药中小企业创新创业大赛由广东省工业和信息化厅、广东省财政厅、东莞市人民政府指导，广东医谷主办。自承办大赛以来，聚焦生物医药领域，挖掘新冠肺炎疫情防控及健康防护类优质项目，已累计挖掘近200个项目，推荐项目较多在省决赛斩获大奖，广东医谷荣获“2020年最佳组织单位”。

广东医谷成立于2014年，是中创集团旗下新医疗产业集群服务商，专注于生物医药及医疗器械产业的投资孵化平台，目前已在广州、珠海等地布局，已建成和在建园区总面积约53万平方米，是国家级科技企业孵化器、广东省重点建设项目和广州市示范园区。广东医谷一直秉承“产业集群是医疗产业创新发展的最重要抓手”的理念，坚持集医疗产业孵化器，医疗项目股权投资和医疗产业综合配套服务为一体的发展模式，深耕大湾区，致力于打造世界一流的国际医疗产业创新中心。

作者：陈宣合