胶质母细胞瘤免疫治疗的临床前景研究

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤。目前所有的标准护理治疗对其均效果不佳，预后差，5年总生存率仅为6．8％。

GBM的治疗标准包括最大限度安全的肿瘤切除，然后是放疗（RT）和替莫唑胺（TMZ）联合化疗。与单纯放疗相比，联合治疗的中位总生存期（OS）分别为14．6个月和12．1个月。2015年，FDA批准了一种新的电物理治疗模式，即GBM患者的肿瘤治疗场（TTFields）。III期（NCT00916409）临床试验证明，TTFields治疗的中位无进展生存期（PFS）提高到6．7个月，而替莫唑胺组为4．0个月。中位OS也显著改善，分别为20．9个月和16．0个月（p＜0．001）。

然而，几乎所有GBM都会复发。可用的治疗方案包括二线手术、放疗、烷化剂化疗和贝伐单抗治疗。不幸的是，从第一次进展或复发开始，中位OS的范围仅为6到9个月。因此，迫切需要新的治疗策略来治疗复发性GBM。

免疫疗法是一种利用患者自身免疫系统对抗肿瘤的新型疗法，它彻底改变了多种癌症的治疗方式，虽然到目前为止，免疫疗法在GBM的治疗还未取得突破，但值得注意的是，先前接受放疗和化疗治疗的复发性GBM通常具有更高的突变负荷，并且预期比未经治疗的GBM患者具有更高的免疫原性，这增强了人们对免疫治疗的信心和乐观态度。对其生物学、免疫微环境的进一步理解以及新的治疗组合方法的出现，可能会改变目前免疫疗法在GBM的困境。

中枢神经系统的免疫特权

长期以来，中枢神经系统一直被认为是一个免疫特权系统：由于血脑屏障（BBB）阻挡了病原体，CNS比任何其他器官接触病原体的机会要少得多。从在进化上，由于不需要经常发动免疫攻击，而且对脑细胞自动免疫的后果，抑制中枢神经系统的免疫可能是有利的。

直到2015年，人们普遍认为中枢神经系统缺乏功能性淋巴管。由于这些是免疫反应的重要组成部分，因此很难理解抗原呈递是如何发生的。另外，BBB本身也被认为是有效免疫反应的限制因素，因为它的紧密连接在物理上阻止了免疫参与者（如淋巴细胞或抗体）的进入。

中枢神经系统和其他器官之间的一个关键区别在于大脑中几乎没有用于抗原呈递的树突状细胞。在中枢神经系统中，小胶质细胞被认为是主要的抗原呈递群体，它主要为抗炎表型，使T细胞倾向于免疫抑制Th2表型。

然而，现在已经有许多确切的证据表明，主动免疫监测确实发生在中枢神经系统中，并且针对感染产生有效的免疫反应。此外，多发性硬化症等自身免疫性疾病也表明，免疫原性抗原可以在中枢神经系统中被处理并触发强大的免疫反应。2015年，沿硬脑膜静脉窦通向颈深淋巴结的淋巴通路的发现极大地改变了我们对大脑免疫环境的概念。今天，虽然中枢神经系统被认为是一个免疫学上与众不同的部分，但人们相信它的免疫微环境为针对脑肿瘤的免疫治疗提供了合适的条件。

GBM的免疫逃避机制

GBM是最致命的脑癌，生长迅速，复发频繁，这一事实可归因于多个因素，包括高增殖率、高组织侵袭能力、抗治疗的癌症干细胞以及药物难以进入中枢神经系统。除此之外，免疫逃避在GBM预后不良中也起着关键作用。

许多免疫逃避机制参与其中，包括通过完整的血脑屏障阻止免疫细胞进入，肿瘤微环境的免疫抑制，或通过劫持关键免疫途径和参与者，如免疫检查点受体表达、调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞的调节。

GBM具有对免疫攻击很高的内在抗性机制以及出色的适应能力，一项关于GBM中PD－1阻断的研究显示，只有少数患者出现初始反应，并且所有患者都复发。复发肿瘤活检的病理学表现为免疫抑制分子的新表达和新抗原表达的丢失。

首先，GBM从其在中枢神经系统中的位置获得免疫抑制特性。其次，GBM受益于肿瘤组织的复杂异质性。此外，GBM还受益于有利的微环境，甚至进一步使其具有免疫抑制作用。一项研究表明，针对中枢神经系统抗原的CD8＋T细胞在进入中枢神经系统后被迅速清除，证明了中枢神经系统微环境的耐受作用。在炎症环境中，干扰素诱导的趋化因子激活内皮细胞并允许外周免疫细胞穿过BBB。GBM则通过上调基质中的化学吸引蛋白并从外周招募MDSC和TAM等抑制性单核细胞来逃避免疫作用。

最后，GBM免疫治疗的一个障碍是医源性免疫抑制。在GBM中，放射治疗与替莫唑胺联合化疗是标准治疗方法。一项研究表明，这种治疗导致3／4的患者的CD4＋T细胞计数下降到300细胞／mm3以下。此外，替莫唑胺在PD－1阻断的临床前试验中阻止了记忆T细胞的诱导产生。

肿瘤疫苗治疗

与用于预防传染病的预防性疫苗一样，抗癌疫苗由添加了佐剂的肿瘤抗原组成，以期触发和增强免疫反应。在GBM中考虑了三种主要方法：（1）肽／DNA疫苗；（2）DC疫苗；（3）mRNA疫苗。

最早也是评估最多的疫苗方法之一涉及EGFR的选择性剪接变体III（vIII），它是由外显子2到7的选择性剪接产生的肿瘤特异性抗原。EGFRvIII在25–30％的GBM肿瘤中表达。Rindopepimut（CDX－110）是研究最广泛的EGFRvIII肽疫苗。它使用免疫调节蛋白KLH作为佐剂，其在2015年2月被FDA认定为GBM的“突破性疗法”，II期数据显示，与对照相比，PFS和OS有均所改善。

为了提高对GBM产生有效免疫反应的几率，人们将多种肿瘤特异性抗原结合到一种疫苗中。IMA950是一种肽疫苗，它结合了11种GBM衍生抗原，该疫苗已被证明能诱导T细胞对单个和多个抗原的反应。然而，目前还没有进行随机临床试验，因此这种免疫反应是否确实导致临床结果的改善还有待证明。