为创新药开发“专属”伴随诊断，基因检测企业当如何应对挑战？

基因检测技术在伴随诊断中的应用日渐清晰。核心商业模式已经从大而全的大panel检测为主，转化到大panel和小panel并举。复杂病例（如罕见癌肿或晚期、转移性肿瘤）仍然推荐使用深度的大Panel检测；而对于一些相对典型的患者（如初诊的非小细胞肺癌患者），通常仅需要对少数关键基因（NCCN指南推荐项）进行判断，这种情况下则可通过已获批上市的伴随诊断产品完成相关检测。

商业模式上的变化，关键就在于越来越多的伴随诊断试剂盒产品获批。尤其是PD－1单抗掀起的一波肿瘤免疫治疗风潮，使得药企逐渐认识到药物配套的伴随诊断的重要性。作为一款本身响应率不算高的药物产品，PD－1单抗通过PD－L1伴随诊断筛选患者，使得自己的患者群体更加聚焦，有效的提高了PD－1单抗在一些适应症上的响应率。

因此在当下这个时代，靶向药物相关的伴随诊断产品开发几乎已经成为了药企研发中的标配。无论是财大气粗的药企巨头，还是产品逐渐成型的Biotech，都与基因检测企业合作开展药物相关伴随诊断产品的开发工作。

然而这也为基因检测行业带来了新的挑战。药企服务与基因检测企业更擅长的科研服务、临床服务相比更加错综复杂，合规性要求也更高。如何才能为创新药“量体裁衣”，打造出一款真正有临床价值的伴随诊断产品，甚至反过来指导药物研发？

本文将以近期进入优先审批的“人PDGFRA基因D842V突变检测试剂盒（PCR－荧光探针法）”为例，探讨研发一款创新药专属的伴随诊断试剂盒究竟有哪些要点。

补上临床空白的阿伐替尼，还需要伴随诊断筛出患者

药物的靶点千变万化，其对应的伴随诊断试剂盒也同样纷繁复杂。每一款不同靶点的药物都必须与专属于自己的伴随诊断试剂盒联合使用，才能真正实现治疗的精准化。一些目前开发度比较高的生物标志物，如EGFR、ALK、PD－L1等，已经有多款伴随诊断产品上市，市场正逐渐从蓝海转向红海状态。而一些更创新的靶点，则完全处于蓝海状态，也是制药企业与伴随诊断企业合作的重心所在。

泛生子与基石药业之间的合作，就围绕着创新靶向药物泰吉华?（通用名：阿伐替尼）展开。阿伐替尼于2021年3月获得NMPA批准，用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）不可切除或转移性GIST成人患者，2020年1月获美国FDA批准，是全球首个上市的GIST精准靶向PDGFRA外显子18突变的药物。

乍看起来“PDGFRA D842V突变的GIST患者”似乎是个太小的适应症，但如果深究下去，就会发现这其实是个非常重要的难治性患者群体。

GIST是一种最常见的消化道间叶来源肿瘤，伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂是GIST治疗中常用的靶向药物。但是在临床使用的过程中发现，有一部分GIST患者对酪氨酸激酶抑制剂经常会发生原发性耐药。这部分患者中有很大一部分都携带有PDGFRA D842V。这部分患者一直缺乏有效的治疗药物，而阿伐替尼则是目前唯一上市的GIST精准靶向PDGFRA D842V突变的药物。

阿伐替尼的临床意义正在于此。阿伐替尼目前获批的适应症看似不大，但却补上了常规治疗手段关键性的一块空白区域。

但阿伐替尼的获批还没有完全解决问题。新的问题又再次出现，如何在用药之前精准筛选出携带有PDGFRA D842V突变的患者？如果用“试”的方式，先用酪氨酸激酶抑制剂，耐药的患者再选择使用阿伐替尼，那么耐药患者的治疗周期将被大幅延长，其接受治疗的质量必然会受到影响。伴随诊断产品的加入，能有效的为药品及其适用人群搭起有效桥梁，避免延误治疗或错误治疗。

到这里，一款量身定做的伴随诊断对于阿伐替尼的重要意义就呼之欲出了。阿伐替尼选择伴随诊断产品研发的原因，也是现今大量创新药产品都选择开展伴随诊断产品的重要原因之一。创新疗法目前瞄准的适应症一般都是标准治疗无法妥善解决的患者群体。伴随诊断的关键作用就是把这部分患者群体精准筛选出来，让创新疗法可以更早介入，而不是等着标准治疗“试错”，耽误患者的治疗时机。

监管与临床，药物伴随诊断产品研发中的两大难点

随着伴随诊断产业的发展，国家相关的指导原则正在逐渐明确的过程中。就在上月，国家药品监督管理局药品审评中心又发布了《生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则（征求意见稿）》，明确指出了生物标志物在抗肿瘤药物研发中的价值日益凸显，已逐步成为抗肿瘤药物研发过程中极为重要的一种研发工具。药企在生物标记物选择患者的精准治疗的新药研发过程中，在开始关键的药物临床实验前，需要与药品审批中心沟通是否需要伴随诊断，考虑药物开发策略的同时，应考虑伴随诊断的开发策略。但是由于目前实际获批的产品还不多，研发过程中的很多具体细节都需要具体讨论。因此在产品研发的全流程中，与监管部门的持续沟通至关重要。

与监管的沟通是一方面，与临床端的协同在伴随诊断产品研发中也同样重要。有从业者告诉动脉网，做伴随诊断共同开发最复杂的部分，就在于与药物临床试验的同步和一致性，需要协调包括人类遗传学咨询委员会、药品审核查验中心、药品审评中心和医疗器械技术审评中心等在内的多个机构，参与门槛不可谓不高。

目前在国内，有越来越多的诊断公司尝试布局药企合作业务，其平台的运营能力，积累的检测经验对把控新药临床试验的风险至关重要。但药企服务与这类企业更擅长的科研服务、临床服务相比更加错综复杂，合规性要求也更高，技术实力之外，也对检测企业的全流程管理能力形成新的考验。

仍然以泛生子和基石药业的合作为案例。在与监管部门的沟通中，项目立项时由于缺乏相关伴随诊断试剂临床试验法规作指导，为了推进项目顺利进展，泛生子团队曾多次与监管端进行临床前咨询，共同拟定临床试验的可行方案。

在与临床端的结合方面，由于GIST发病率相对较低、PDGFRA外显子18突变罕见导致的D842V样本收集周期长，作为原研伴随诊断产品（即其临床有效性研究关联了新药开发的临床药效数据），试剂盒临床研究工作在北京肿瘤医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院和上海市第十人民医院三家医院同步开展。在保证提供给医疗器械技术审评中心的数据与药厂提供给药品审评中心的药效数据完全一致的情况下，缩短了临床验证周期、加速产品上市流程。

正是由于保持着与监管部门和临床上的持续信息同步，泛生子的这款伴随诊断产品才能以最快的速度推进合规化进程。2021年6月，距合作达成刚刚过了9个月的时间，“人PDGFRA基因D842V突变检测试剂盒”上市申请就已经得到了NMPA的受理，紧接着在7月又获得了优先审批权。

三个关键点洞穿，伴随诊断如何与新药研发有机结合？

在药物研发的周期中，什么时候开始进行伴随诊断产品研发比较合适？泛生子和基石药业给出的答案是与药品申报上市同步。2020年9月与基石药业达成阿伐替尼在大中华区伴随诊断试剂的开发与商业化合作。在合作宣布的一个多月前，阿伐替尼刚刚被纳入优先审评审批。

药企相关的伴随诊断合作正沿着药物研发的时间线逐步提前，很多在临床阶段的药品都开始开展配套伴随诊断产品的研发，并同步纳入临床。

实际上，将伴随诊断与新药开发相结合，不仅优化了伴随诊断试剂开发效率，也在一定程度上降低了新药临床试验的风险。在新药临床试验中，伴随诊断通过对患者进行分层或富集，可精准锁定目标人群及适应症，帮助药物获得更理想的临床结果，从而缩短新药研发周期、控制临床规模、提升临床试验成功率。

在某些特定情况下，纳入伴随诊断与否甚至可能对新药临床试验的结果产生关键影响。例如，当新药的药效与对比药物差别不够大时，伴随诊断的协助对于提高临床成功率会非常关键；当获益患者在人群中占比较低时，如针对一些罕见靶点进行融合变异研究，如果不对入组患者进行精准筛选，临床试验或将很难成功。

但伴随诊断的提早介入也带来了更大的挑战。在错综复杂的新药研发中，同时优化伴随诊断产品开发和新药临床试验效率，并非易事。这其中，有三个关键点。

首先，选择检测灵敏度和特异性足够高的伴随诊断产品。对于伴随诊断试剂盒开发而言，性能验证是核心环节，需要综合考虑准确性、最低检出限、精密度和特异性4方面内容。当获益患者在人群中占比较低，伴随诊断的检测特异性对临床试验的客观缓解率（ORR）影响极大。例如，假设某生物标记物阳性患者在患者群体中占比1％、伴随诊断检测灵敏度为100％、阳性患者ORR为100％、阴性患者ORR为0，则当伴随诊断检测特异性为99％时，平均每2个入组患者中大约存在1个假阳性，药物临床效果会降为1／2；当伴随诊断检测特异性进一步下降到98％，则每3个入组患者中大约存在2个假阳性，药物临床效果降到1／3。

其次，开发伴随诊断的检测企业需要具备相当强的技术可靠性和稳定性。在过去10年间，伴随诊断技术已经发生分化。例如，在生物标志物的选择上，出现了由单一靶点向复合靶点转变的趋势；样本类型不断拓展，从以组织样本为主转变为包含液体活检样本在内的多元化选择；检测技术也不断迭代，由过往以针对单一靶点的qPCR、IHC、FISH为主，过渡到以生物标记物富集化为特点的各类NGS panel的呈现。换言之，伴随诊断产品的研发团队自身就需要有过硬的技术能力和检测经验，才能为新药临床试验的优化带来真正价值。

第三，基因检测企业需要具备丰富的注册经验和有实力的注册团队，与新药企业的相关团队协同，制定和执行合适的注册策略，并与监管端保持密切沟通。新药临床试验中纳入伴随诊断开发，是需要药企和检测公司双方通力合作、共同推进的，双方团队要负责各自产品的注册审批，确保同步的、尽早的完成上市流程。尤其是现在不少新药采取中美双报策略，因此更需要基因检测公司具备中美双报能力完成共同注册。

总体来说，精准匹配药物的伴随诊断产业在国内才刚刚兴起。这一波风潮是国内创新药产业与基因检测行业繁荣之下的交叉产物，也是精准医疗的大势所趋。当我们看到越来越多的优秀案例出现，正意味着这个持续聚焦的交叉领域，正在逐渐建构起顺应行业特点的发展模式。而在这个时期，成功案例的引导作用毋庸质疑。我们也期待着看到更多像泛生子＋基石药业这样的合作出现，让所有的靶向治疗都可以真有凭可依。

作者：郝翰