COVID-19的长期后遗症

前言

詹妮弗·米哈斯曾经过着积极的生活方式，打网球，在西雅图附近散步。但在2020年3月，她检测出COVID－19呈阳性，从那以后她就一直生病。到现在步行几百码都让她感到筋疲力尽，此外，她还表现出气短、偏头痛、心律失常和其他的衰弱症状。

上述的情况并非特例，根据美国疾病控制和预防中心的数据，10％到30％的SARS－CoV－2感染者经历了长期的健康问题。其中许多人像米哈斯一样，这些持续性的症状被称为SARS－CoV－2感染急性后遗症（PASC），或者更常见的是COVID－19的长期后遗症，可能是轻微的症状，也可能严重到丧失功能，几乎影响到身体的任何器官系统。

受影响的人常报告极度疲劳，身体疼痛。许多人失去味觉或嗅觉，大脑思维迟钝，无法集中注意力，这是一个普遍存在的问题。专家们担心，一部分患有COVID－19长期后遗症的患者可能永远无法康复。

现在，COVID－19的长期后遗症越来越成为人们关注的焦点。今年2月，美国国立卫生研究院宣布了一项耗资11．5亿美元的计划，以确定COVID－19长期后遗症的病因，并找到预防和治疗这种疾病的方法。

关于COVID－19长期后遗症的争议

COVID－19的长期后遗症也引起了一定的争议。有些人认为，它在一定程度上源于感染了COVID－19的心理冲击，再加上与大流行相关的封锁、社会孤立和恐惧，是一个值得讨论的有问题。最近发表在《自然医学》上的一篇文章显示，在许多情况下，从未接受过SARS－CoV－2检测或检测为阴性的个体也出现了持续的症状，这引发了人们的怀疑。另一项2020年5月份的研究报告了一份640名出现症状的患者调查，发现其中只有四分之一的人检测结果呈阳性。

尽管如此，目前，关于COVID－19长期后遗症存在的流行病学证据正在文献中不断积累，这种疾病本身越来越被认为是一种真实存在的疾病。最近的一项研究发现，密歇根州488名COVID－19患者出院后，仍有三分之一的患者出现呼吸急促和其他症状，许多患者两个月后症状仍在恶化。最近一项对45项研究的荟萃分析，涉及近10000名COVID－19患者，发现73％的人在确诊后60天或恢复后30天内至少出现一种持续性症状。

COVID－19长期后遗症的可能原因

现在，随着科学家深入研究各种机制，可能解释这种长期后遗症的假说正在出现。许多科学家认为这种情况是一种病毒后综合征，与其他传染病没有什么不同。2003年非典的幸存者也有肺、心脏和神经系统的问题，这些问题可能在他们生病后持续数月或数年。同样地，对于流感，1918年西班牙流感大流行的历史充满了挥之不去的肌肉萎缩、震颤、抑郁和“神经并发症”。病毒触发因素也与肌痛性脑脊髓炎／慢性疲劳综合征（ME－CFS）的发病有关，该综合征会产生类似于COVID－19长期后遗症的症状，如极度疲劳和肌肉疼痛。

体位性直立性心动过速综合征（POT）

越来越多的证据表明，COVID－19长期后遗症患者在自主调节心率、血压、消化和其他非自主过程中存在自主神经障碍。一个潜在的后果是一种被称为体位性直立性心动过速综合征的情况，这种情况会导致站立时心率飙升到每分钟100次以上。米哈斯就患有POT，她说她的心率可以飙升到每分钟140次，仅仅是因为起床做吐司。

导致POTS的原因尚不清楚，但这种病毒在许多不同的细胞类型上结合血管紧张素转换酶2（ACE－2）受体，破坏炎症和凝血途径。全身炎症和凝血障碍会导致血管的损伤，进一步引起其它器官的损害。

大脑损伤

SARS－CoV－2本身是否能进入大脑还有待最终确定。但研究表明，受感染小鼠的大脑中病毒载量很高，SARS－CoV－2可能沿嗅觉神经传播进入人脑。免疫学家推测，在COVID－19幸存者中，因破损的血管可能导致有毒的血液成分进入大脑，从而导致永久或长期的症状。”

持续的炎症

证据表明COVID－19长期后遗症的另一个症状是持续性炎症。一项研究显示，炎症标志物如IL－6、TNF和C－反应蛋白，在24名患者住院6到9个月后的血浆中升高，其中一些患者的最初只有轻微症状。究竟是什么导致了持续的炎症目前还不清楚。有人怀疑病毒破坏了微生物群，而这与宿主的新陈代谢和免疫力密切相关。另一种可能是组织损伤引起局部作用的细胞因子水平过高，从而溢出到体循环中，引起症状。

其他专家推测，炎症也可能来自组织中的低水平感染。例如，《自然》杂志最近的一项研究发现，在感染四个月后，用鼻拭子PCR检测病毒呈阴性的人的肠道活检中仍然可以检测到SARS－CoV－2抗原。

自身抗体

最后，科学家们怀疑COVID－19长期后遗症的症状，可能是在某些情况下由攻击人体自身细胞的自身抗体引起的。一项研究发现，在感染后7个月内，即使是有轻微初始疾病的患者，也会产生大量的自身抗体。此外，在恢复期仍有症状的人中检测到抗体的频率高于那些没有症状的人。

COVID－19长期后遗症的治疗

与此同时，临床医师正在尽可能地治疗症状，并尝试身体康复方法，以及刺激迷走神经的呼吸练习，作为恢复正常心率和神经系统功能的手段。首要任务仍然是确定发生条件，并调查其潜在机制。

临床医生首先考虑的是将已经被批准用于其他疾病的药物重新利用。

Ivabradine

安进的Corlanor（ivabradine）在治疗COVID－19长期后遗症的POTS中展现出疗效，它被之前被用于治疗6个月及以上的儿童扩张型心肌病引起的心力衰竭。ivabradine是一种超极化激活的环核苷酸门控（HCN）通道阻滞剂，可降低心率而不降低血压。一项临床研究中对22名患有POTS的患者进行了试验，结果显示，这种药物显著改善了生活质量，降低了站立时的心率。

Rintatolimod

ImmunoTech的Ampligen（rintatolimod）目前正应用于COVID－19长期后遗症的患者。Ampligen是一种选择性Toll样受体3（TLR3）激动剂，具有20年的发展历史，首先应用于HIV，然后是ME－CFS。目前，ImmunoTech最近公布的正在进行的3期临床试验数据显示，服用rintatolimod的患者在跑步机上的试验终点运动时间提高了约25％。这项试验现已扩大到包括患有COVID－19诱导的慢性疲劳的患者。

正在研发中的药物

截至6月底，已有超过1．8亿人检测出SARS－CoV－2呈阳性，还有数亿人可能感染了SARS－CoV－2，一些新的药物正在开发中，以解决医学上可能出现的一大批新适应症。

PureTech Health正在对吡非尼酮的氘化形式LYT－100进行第二阶段临床试验。吡非尼酮被批准用于特发性肺纤维化。LYT－100靶向促炎细胞因子，包括IL－6和TNF－α，并降低TGF－β信号传导，以阻断胶原沉积和瘢痕形成。

CytoDyn正在测试其CC基序趋化因子受体5（CCR5）拮抗剂leronlimab，一种人源化IgG4单克隆抗体，这是一项2期试验，目标人群为50人。CCR5与许多疾病过程有关，包括HIV、多发性硬化和转移性癌症。Leronlimab已经在2b／3期临床试验中作为COVID－19危重患者呼吸系统疾病的附加治疗进行了试验。结果显示，与常用治疗方法相比，该药物具有生存益处，目前的第2期将研究该药物作为广泛症状的治疗方法。

Ampio制药公司的环化肽LMWF5A（天冬氨酰丙氨酰二酮哌嗪）报告了1期阳性结果，该药可治疗肺部的过度炎症，Ampio声称这种肽提高了呼吸窘迫患者的全因死亡率。在新的1期试验中，呼吸系统症状持续4周或以上的患者将在家中用雾化器自我给药5天。

英国的Synairgen采用类似的方法，将COVID－19长期后遗症添加到SNG001（吸入性IFN－β）的3期临床试验中。该药物的第2阶段研究结果显示，与安慰剂相比，在第28天时，SNG001对病人的改善、恢复和出院都是有利的。

展望

米哈斯很幸运地用ivabradine治疗了她的POTS，这不在她的保险公司承保范围内，每月需要花费500美元。她说：“对我来说，这种药非常有效。服用后，我走路时的最大心率不超过每分钟115次。但是当我不服药的时候，我会变得很兴奋，然后感觉很糟糕。“米哈斯表示她现在越来越好了，她能更好地与人交谈，比以前更专注。但她仍然患有多种疾病，包括胸痛、关节痛、手脚肿胀。

免疫学家们正在寻找有什么治疗手段或药物能让病人感觉更好。展望临床试验，目前有很多正在进行，但没有确凿的证据表明哪些可能有效，哪些可能无效。这是一种非常新的疾病，人们正在学习如何以一种综合的方式评估患者，分析症状并努力解决它们，但还有很多事情我们还不知道。

参考文献：

1．COVID－19 long haulers． Nat Biotechnol． 2021Jul 13 ： 1–6．