ASC Therapeutics血友病新药在美获批IND

美国东部时间2021年7月7日上午10：00，基因治疗生物技术公司ASC Therapeutics宣布旗下的基因治疗药物ASC－618通过了美国FDA的IND申报，将正式在美启动临床试验，成为基因治疗领域首家获得FDA IND批准的华人创办企业。据悉，ASC－618管线主要针对A型血友病成人患者，通过植入外源性凝血因子替代治疗，为治愈该病带来希望。

ASC Therapeutics成立于2008年，总部位于加州旧金山湾区，在美国及中国均有战略部署。该公司拥有独特的异体细胞治疗和精准基因修饰技术，确立了在细胞治疗、精准基因编辑、基因治疗领域的国际领先地位。同时公司也是首家拥有全球及中国独家专利授权的基因编辑治疗、基因治疗及细胞治疗技术的高科技企业。

从2008年成立以来，ASC Therapeutics在发展过程中获得了几家国际著名生物创投机构数千万美元的A轮及B轮融资，并在2014年4月和2016年9月两度被《自然生物技术（Nature Biotechnology）》评为“引领精准基因编辑应用技术的全球TOP10企业”。

动脉网对ASC Therapeutics创始人兼CEO姜儒鸿博士进行了专访，深度透析ASC Therapeutics基因治疗的管线布局，以及解读该公司的独特的“高分泌”基因治疗策略，是如何去攻克传统基因治疗受限于AAV病毒载体的痛点？

姜儒鸿博士1986年毕业于复旦大学生物系，1991年获北京农业大学硕士学位（现为中国农业大学），1997年在美国俄克拉荷马州立大学获博士学位。毕业后进入德州贝勒医学院继续深造，在著名的Douglas Burrin博士组中做博士后。期间共发表学术论文40余篇，涵盖人类遗传学、药物基因组学及动物疾病模型等多个领域。

值得一提的是，姜儒鸿博士领导的课题组曾开发出全美市场最早的个性化药物诊断测试技术FamilionTM，该技术在2007年市场利润超过1200万美元。同时，姜博士在创建ASC Therapeutics之前，曾在多家美国生物技术和生物医药公司担任技术和管理要职，曾任美国MicuRx医药有限公司中国区总经理，全权负责其在中国的业务。

TARGATT? ＋CRISPR双技术互补，解读ASC Therapeutics分层次管线布局

深耕数年，厚积薄发。ASC Therapeutics成立后，耗时7年有余先后搭建了先进的基因组编辑平台——TARGATTTM、TARGATTTM－Alt和CRISPR技术平台。TARGATT是大片段基因插入技术，CRISPR／Cas9是著名基因敲除工具，“一加一减”的互补配合理论上可以支持ASC Therapeutics实现大多数的基因编辑操作，公司以独特的异体细胞治疗及革命性的第二代基因疗法治疗疑难罕见病。

2015年，ASC Therapeutics在完成上述技术平台搭建之后，开始寻找合适的基因治疗产品。公司最先聚焦在异体细胞治疗上， ASC Therapeutics开发同种异体蜕膜基质细胞（DSC），并搭建了ASC－930管线，用以治疗类固醇难治性移植物抗宿主病（SR－aGvHD）。

目前，该管线也成为ASC Therapeutics进展最快的管线，公司正在美国进行该疗法的临床Ⅱ期试验。姜儒鸿博士也表示，ASC－930的快速进展推进了对ASC Therapeutics系列平台的验证。

从最广义的基因治疗，再到难度更高的狭义基因治疗，这是ASC Therapeutics分层次管线布局的逻辑。狭义的基因治疗是特指通过重组腺相关病毒（AAV）或脂质纳米颗粒等载体将正常外源基因导入细胞内进行直接置换或增补的基因治疗方式。ASC Therapeutics将这种基因治疗又明确划分为基础的基因替代治疗和难度更高的基因编辑治疗。

基因替代治疗是将治疗基因导入细胞中之后，该基因片段不会整合到细胞本身DNA上，而是单独游离在细胞染色体外，借助细胞本身的转录－翻译工具组产出目标蛋白，从而治疗疾病的一种方法。这也是ASC Therapeutics此次在美获批IND申报的ASC－618创新药的作用机理。ASC－618主要针对成人A型血友病，以肝脏作为靶器官，由于成人肝脏细胞几乎不再分裂，所以保证了AAV病毒转染进细胞后的稳定性。

但是这种治疗策略对于仍在快速分裂的儿童肝脏细胞似乎束手无策，所以ASC Therapeutics又采取了第二种更高难度的“基因编辑治疗”去治疗儿童血友病。基因编辑治疗的区别在于，治疗基因导入细胞中之后，该基因片段会直接整合到细胞本身DNA上，随着细胞分裂永久保留发挥作用。这便是ASC Therapeutics第三条核心管线ASC－518治疗儿童及全年龄段A型血友病患者的治疗机理。

与此同时，ASC Therapeutics也成为全球首家采用这种新一代基因编辑疗法去治疗A型血友病的公司，能够有效解决儿童A型血友病及AAV病毒载体随细胞分裂丢失从而导致基因治疗疗效丧失的痛点问题。ASC Therapeutics预计在2022年第二季度将ASC－518推进到临床试验。

攻克AAV基因治疗行业痛点，ASC Therapeutics首创高分泌基因疗法

同样用基因编辑手段治疗遗传病，ASC Therapeutics有一个非常巨大优势在于该公司独家的“高分泌”蛋白优化策略，可以仅用1／10的AAV载体病毒量即可达到普通AAV病毒载体治疗的同等效果。

姜儒鸿博士向动脉网介绍，基因治疗的优化途径大约有三种：

1、提高病毒载体的转染率；

2、构建更好的基因使其更高地表达；

3、表达后的蛋白更多地从细胞中分泌出去。

通俗地理解，AAV搭载的治疗基因毕竟是机体外源的物质，在细胞内转录翻译会受到各种因素的综合干扰，从AAV病毒转染靶细胞的转染率，到治疗基因在细胞内的表达程度，再到表达之后的蛋白质能否从二维结构变成三维结构，再甲基化等变化后成功分泌到细胞外部发挥作用，都是影响基因治疗疗效的关键因素。

ASC Therapeutics在构建基因时，进行了特殊的基因修饰，并对unfold protein response（UPR）做了系列优化，大大提高了基因治疗过程中胞内治疗蛋白的分泌效率，可以仅用传统AAV载体1／10的剂量即可达到同等治疗蛋白分泌量，即同等疗效，大大降低了基因治疗带来的肝毒性副作用，安全且高效，成为ASC Therapeutics未来系列基因治疗药物落地后强有力的竞争优势。

目前，ASC Therapeutics正计划在中国建立全球领先的基因编辑和细胞治疗的GMP生产基地及临床试验中心。整合美国的技术优势，有效利用在美国细胞及基因治疗产品开发、注册和审批的成功经验，助力于这些产品在中国的临床试验和审批注册。同时，公司也启动了C轮融资，计划募集1亿美元资金，主要用于快速推进ASC－618和ASC－518两条基因治疗管线进入临床研究阶段。

作者：王婵