Sigilon是怎样用封装细胞疗法拿下三个“孤儿药”称号？

今年3月，FDA授予了治疗法布雷病的“孤儿药”称号给Sigilon Therapeutic（以下简称Sigilon）旗下的在研药物——SIG－007。

法布雷病（Fabry disease）是一种罕见的X连锁遗传性疾病，由于X染色体长臂中段编码α－半乳糖苷酶A（α－Gal A）的基因突变，导致α－Gal A结构和功能异常，使其代谢底物三己糖神经酰胺和相关鞘糖脂在全身多个器官内大量堆积所导致的临床综合征。该病症状常表现为多器官、多系统受累。

关于该病的治疗，主要是酶替代治疗，即利用基因重组技术体外合成α－Gal A替代体内缺陷的酶。根据SIG－007的临床前研究结果显示，它可以保持长时间的功能酶释放以至产生临床效益，减轻患者的治疗负担。

这已经不是Sigilon旗下产品第一次获得“孤儿药”称号了。在SIG－007之前，Sigilon公司的在研药物SIG－001和SIG－005分别获得过治疗A型血友病（HA）和I型粘多糖病（MPS－1）的“孤儿药”称号。

接下来，本文将详细介绍这家生物技术公司，探究其药物研发的独特之处。

地处世界级生物制药中心，成立5年即上市

Sigilon是一家成立于2015年的生物技术公司，位于美国马赛诸塞州剑桥市。剑桥市处于波士顿大都市区，这里是世界闻名的生物制药中心之一。

据MassBio数据显示，2020年有58亿美元的风险投资注入马赛诸塞州的生物制药公司，另有21家总部设在该州的生物制药公司进行了IPO，Sigilon在其列。

从Sigilon的融资情况来看，在成立短短5年之内，Sigilon便在纳斯达克敲响了上市钟（股票代码：SGTX）。

来源：动脉橙、Crunchbase

Sigilon上市速度如此之快，一方面，得益于公司自身以及所处赛道的价值，另一方面，少不了Flagship Pioneering（以下简称Flagship）的助攻。

Flagship专注于生命科学投资的管理合伙人Douglas Cole，从2015年起便一直担任Sigilon公司的董事会成员。等到Sigilon在Flagship的 Venture labs中形成自己的知识产权基础后，2017年6月，Flagship又向Sigilon注资2350万美元，为其团队组建、业务扩展提供支持。

可以说是Flagship和麻省理工学院的Daniel G． Anderson和Robert Langer教授共同创建了Sigilon。Flagship孵化了Sigilon公司，两位教授作为联合创始人则奠定了公司的立身之本。因为Sigilon的平台技术是基于其联合创始人麻省理工学院医学工程与科学研究所、化学工程系和科赫研究所的Daniel G． Anderson和Robert Langer教授在实验室里十多年来的研究工作的启发。

除此之外，Sigilon还拥有3位科学创始人，分别是José Oberholzer、Arturo Vegas、Omid Veiseh博士，他们在细胞治疗、用于细胞封装的新材料等方面有着突出的建树。

Shielded Living Therapeutics?，一个模块化的疗法平台

糖尿病患者通过注射胰岛素对病情进行控制的方式，其实是通过移植制造胰岛素的胰脏细胞使病情得到改善。像这样的细胞移植还可以用于许多疾病治疗上，如癌症、血友病、青光眼等。

但细胞植入有一个主要缺点，那就是会引起免疫反应。人体的免疫系统会对异己成分或变异的自体成分做出防御反应，对这些细胞进行攻击。

虽然科学家们发明了一种用半透性的保护膜包裹细胞来避免受到免疫系统的攻击，但如果免疫系统识别出该保护性物质是外来者，就会导致疤痕组织的生长，即通过纤维化的方式来阻止营养物质进入细胞，从而导致细胞死亡。

而Sigilon建立在其模块化的Shielded Living Therapeutics?（SLTx）平台上的封装细胞疗法，可以克服上述免疫反应和纤维化的局限。该平台主要包括以下三个主要部分。

Shielded Living Therapeutics?平台 来源：Sigilon官网

首先，是特定的工程细胞开发。这些细胞可以以恒定的速度释放和传递人体所需的物质，并能感知和响应变化的环境。它们不仅可以进行大规模的生产，还能够在封装的环境中生存良好。

其次，是保护工程细胞的球体制造。这种球体是建立在麻省理工学院的基础性发现上，是一种可容纳数千个治疗细胞的双层球体。

其一，它的外层是通过Afibromer?封装平台开发出的生物相容性材料，可以防止免疫反应和降低纤维化程度，并且满足营养物质的流入和蛋白质的流出。其二，它的内部隔层可以优化细胞的生存能力和生产力。

最后，产品制造。SLTx平台是一个模块化的平台，这些模块在所有的药物开发项目中都是共享的，这使Sigilon开发效率和成本效益得到了提升。

在此平台上开发的细胞疗法无需修改患者的基因或进行免疫抑制，产生作用会经过Engineer、Shield、Prepare、Place和Produce共5个环节。前三个环节是通过SLTx平台将药物生产出来。第四个环节是临床中医生将通过一个微创手术将球体放入患者的体内。最后，球体内的细胞将产生患者所需的特定物质。

来源：Sigilon Therapeutic官网

被植入的球体和其中的细胞，像一个活体药物工厂，可以持续发挥效用。并且这是一种不需要根据病人的情况进行逐个设计和定制，可以用于不同病人的方法。这样的方法大大降低了药物制造的成本，也改善了病人接受治疗的速度和便利性。

三大治疗领域，9个在研药物

SLTx平台将细胞工程与创新的生物相容性材料相结合，从而使自己的产品能够在人体内持续停留并生产患者体内所缺失或缺乏的各种治疗分子。Sigilon相信该平台将为各种慢性病的患者带来功能性治疗，目前其专注于三个治疗领域：罕见的血液疾病、溶酶体疾病和内分泌疾病，有9个药物项目，如图。

来源：Sigilon Therapeutic官网

其中，SIG－001是一款治疗HA的“孤儿药”。血友病是一种罕见的血液疾病，是由于凝血因子Ⅷ（F Ⅷ）基因突变而引起，其临床表现主要是关节、肌肉和深部组织出血，也可以表现为为胃肠道、中枢神经系统等内部脏器出血等。若得不到及时治疗，会导致关节畸形或假肿瘤形成，严重者危及生命。

目前该病主要以替代治疗为主，此病患者大多数都需要接受F Ⅷ制剂静脉输液治疗，每周数次，在出血发作时还需额外输液。据估计，美国的重度或中度血友病A患者人数约为10，000人，全世界约为95，000人。我国也将此病纳入了国家第一批罕见病目录。

SIG－001已经获得了IND和CTA的许可。据Sigilon在2021年第一季度披露的消息显示，SIG－001在中度至重度HA患者中进行的1／2期安全性和计量范围研究仍在继续，用以评估其的安全性、耐受性和初步疗效。这项研究正在美国、英国和欧盟临床中心中进行，预计今年第三季度公布将该项研究的初步数据。

此外，Sigilon还有分别针对Ⅰ型糖尿病、Ⅰ型粘多糖病（MPS－1）和法布雷病的SIG－002、SIG－005、SIG－007药物，正在IND申请中，即将进入初期临床试验阶段。

其中，2018年Sigilon与礼来公司达成4．73亿美元的战略合作伙伴关系，二者共同开发封装细胞疗法产品SIG－002。该药物通过将感知血糖水平和长期释放胰岛素来恢复原本缺失的胰岛素的分泌。

Sigilon希望通过自己的疗法平台和产品，提供一种可以持续发挥效用的药物，使患者摆脱持续的疾病管理。从其管线来看，它正在一步一步走向自己的愿望。

今年4月，Sigilon在美国基因和细胞治疗协会第24届年会上，介绍了SLTx平台技术在免疫介导的肝炎和甲状旁腺功能减退症动物模型中的初步研究结果。6月中旬，Sigilon又任命Philip Ashton－Rickardt， Ph．D．为首席科学官。

Ashton－Rickardt是伦敦帝国学院的免疫学主席、芝加哥大学病理学系的副教授。他在30多个学术期刊（包括《Cell》、《Science》和《Nature Immunology》等）上发表了超过65篇同行评议的论文。他的加入将推进Sigilon产品管线的拓展，Ashton－Rickardt也表示：希望能进一步扩大Sigilon的强大产品管线，并实现其改善慢性病患者生活的承诺。

除了人才布局，研发当然也少不了资金支持。根据Sigilon的财报显示，2020年全年研发费用为5350万美元，相较于2019年增长了约11．23％；2021年第一季度投入的研发费用为1600万美元，相较于2020年第一季度增长了约20．3％。研发费用的增加主要与SIG－005和SIG－007的进展和管线开发相关，直接反映了Sigilon管线项目的扩展。

封装细胞疗法是生物医药研究的一个新兴领域，除了Sigilon，还有致力于眼科疾病治疗的Neurotech Pharmaceuticals，目前其药物项目NT－501正处于临床试验阶段；以及正在进行帕金森综合征移植物的临床试验的Living Cell Technologies等公司。

作为封装细胞疗法领域的新锐，Sigilon之所以成立5年就上市，一方面得益于细胞疗法赛道的巨大潜力。但更重要的是其团队对细胞疗法的追求。Sigilon在继续攻占高地的同时，还不断地拓展管线以分散风险，构筑和加固在细胞封装技术上的核心竞争力。

作者：陆雨秋