工程益生菌能够治愈炎症性肠病吗？

文／陈根

炎症性肠病（inflammation bowel disease，IBD）是一种非特异性的慢性肠道炎性疾病，其主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。与普通肠炎有较大区别的是，普通肠炎一般是急性的，进行抗感染治疗后可以治愈；而 IBD 病程迁延，反复发作，目前没有治愈的方法。

近 20 年来，我国 IBD 发病率快速增长。病人一旦得病，诊断、治疗方面要花费大量的费用，这就给患者家庭带来巨大的负担。因此，IBD 也得名——绿色的癌症。

近日，来自布里格姆妇女医院的研究人员开发了一种用于烘焙和酿酒的酵母，经过改造后，这种酵母可以起到治疗炎症性肠病的作用。这就给数以万计的患者带来了福音。

酵母菌在食品中应用较为广泛，其可以在功能上与人G蛋白偶联受体（GPCRs）相连，使蛋白质的受控表达能够响应与人生理相关的刺激反应。实验中，研究人员首先定向进化了P2Y2受体，P2Y2受体是一种GPCR受体，可感知eATP和细胞外尿苷三磷酸（eUTP）。

与野生的P2Y2受体相比，工程P2Y2受体对eATP和eUTP都更敏感。确定好P2Y2受体后，研究人员通过嵌合酵母Gpa1人Gαi3蛋白将人P2Y2受体与酵母交配途径偶联，使得这种基于酵母的工程益生菌可以表达人类P2Y2嘌呤能受体，而eATP敏感性增加了1，000 倍。

随后，为了能让益生菌感知促炎性分子并与之中和，研究人员将这种工程化P2Y2受体的激活与腺苷三磷酸双磷酸酶的分泌联系起来，腺苷三磷酸双磷酸酶是一种ATP降解酶，它可以水解促炎性eATP并参与其转化为免疫抑制腺苷。

基于CRISPR－Cas9的方法，研究人员将传感（P2Y2）和响应（RROP1）元素共同引入相同酵母菌株的基因组，产生了一种对eATP的生理水平作出反应而分泌功能性ATPase的酵母菌株。

最后，结果表明，在口服给药后实验组小鼠结肠样品中促炎基因表达减少，IFN－γ和IL－17（促炎细胞因子）的表达下降，病理切片也证实肠道炎症有所改善。

目前，该研究还处于临床前阶段，研究人员计划进一步完善和测试这种工程酵母，看看它们是否能加速组织修复。未来，该酵母或许在结肠炎的治疗中也能起到一定作用。