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肿瘤基因检测的未来前景如何?

来源:智能网
时间:2021-06-28 10:02:04
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肿瘤基因检测的未来前景如何?文/陈根基因支持着生命的基本构造和性能,也是决定生命健康的内在因素。因此,利用先进的生物技术检测患者的基因突变情况,可更为精准地发现导致疾病的根本原因,

文/陈根

基因支持着生命的基本构造和性能,也是决定生命健康的内在因素。因此,利用先进的生物技术检测患者的基因突变情况,可更为精准地发现导致疾病的根本原因,从而为临床提供精准的诊疗依据,为患者提供个性化的治疗方案。于是,随着基因研究的进步,肿瘤基因检测得以诞生。

肿瘤基因检测是精准医疗的基石,基因检测的结果主要用于临床用药参考与用药指导。通过基因检测,肿瘤患者如果携带特定驱动基因,可以选择针对该驱动基因的靶向药物,如肺癌的EGFR、ALK、ROS1等突变均有对应的药物进行治疗。近年来,基因检测在肿瘤治疗领域开始普及。

从不为大众所知,到成为大量肿瘤患者的刚需,以二代测序为技术核心的基因检测正在形成一个潜力巨大的市场。然而,商业价值起飞的背后,基因检测乱象也正在蔓延。不久前,北医三院的张煜医生近日发文痛斥“肿瘤治疗乱象”,引发舆论广泛关注。其中,张医生提到的一个被滥用的技术就是基因检测。

肿瘤基因检测必要吗?

归根结底,肿瘤也是一种基因病(先天+后天)——由于肿瘤细胞中累积了许多有害的基因改变,如基因的位点改变、缺失、重复等,导致了细胞生长和增殖的失控,最终导致了肿瘤的发生。

这个过程,可能涉及到几个甚至十几个基因,包括原癌基因和抑癌基因,少部分肿瘤还涉及到遗传易感基因,机理复杂。肿瘤基因检测,就是利用各种方法,寻找这些有害的基因突变。找出突变的基因可以协助医生进行疾病诊断、治疗药物选择、辅助疾病复发监测、耐药及生存期评估。

以肺癌为例,传统的细胞病理学分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,治疗就根据这两大类分开进行。在进行肿瘤影像学检测确定病灶位置、发展进程后,再通过外科手术或穿刺获取肿瘤组织,进行组织活检,制定治疗方案。治疗之后,通过定期的标志物和影像学检测持续评估。

但对肿瘤细胞进一步进行基因分析就会发现,同样是非小细胞肺癌,其中约50%存在有驱动基因改变,驱动基因的不同,就像不同人的不同性格。也就是说,这些肺癌不能用同一手段对付。

基于这个道理,科学家们发明了针对不同驱动基因相对应的药物,精准施治。这样既提高了疗效,又减轻了不必要的副作用和经济负担。肺癌的个体化诊疗是精准医学成功的典型案例,这就是临床上大量肺癌病人进行基因检测的原因。

临床实践同时发现,除肺癌以外,还有多种肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、白血病、淋巴瘤、头颈肿瘤、卵巢癌等可以通过基因检测分析实现精准治疗并改善病人结局。简单来说,基因检测可以为临床医生提供更多、更精准的诊断和治疗信息,有助于患者的个体化治疗。它在提高疗效的同时,也降低了由此产生的毒副作用。

目前,常规应用于临床的基因检测(分子诊断)方法主要有传统一代Sanger测序和高通量测序NGS等。Sanger,即单次检测可覆盖已知靶向治疗相关的少量位点,临检速度快,如需检测多位点突变情况需要大量宝贵的样本。

高通量测序NGS优势则在于单次检测可对大量基因、高深度、多位点进行定量分析。除了指南中明确需检测的基因,还可同时检测重要的伴随突变和免疫治疗相关指标。此外,NGS还包含其它癌种中的药物,大大增加治疗获益机会。

尽管基因检测为癌症实现个性化治疗带来希望,但目前,仍然有部分恶性肿瘤通过目前的基因分析找不到关键靶点。还有部分肿瘤即便发现了一些靶点,却没有研究出相应的靶向药物。而即使有了合适的靶向药物,也不意味着每个患者都适合做检测。

比如,《NCCN(美国国家癌症综合网络)2016 版癌症治疗指南》显示,在治疗非小细胞肺癌时,有EGFR基因突变的患者使用吉非替尼等靶向药物的有效率为71.2%,高于传统化疗方案的 47.3%;而对于 EGFR基因未突变的患者有效率仅为 1.1%,这种情况做基因检测也没什么意义。

另外,一些极早期的癌症患者,比如原位癌或者微浸润癌,手术切除即可,不用接受化疗和靶向治疗。这种情况下也没有必要进行基因检测。然而,在商业利益驱动下,基因检测不可避免地产生了今天看起来是问题的一些现象——基因检测的滥用首当其冲。

从“检测外包”到“促销回扣”

由于基因检测费用相对较高,医保无法覆盖,造成钱花了,却并不是所有病人会从基因检测分析中获益,反而给病人增加了经济负担。而这样本不必发生的现象,在利益当道面前,却并不少见于众多癌症患者的抗癌经历里。

中国医学科学院肿瘤医院防癌体检中心主任徐志坚曾表示:“人群中,只有5%-10%适合做基因检测。”市场竞争极为激烈,真正有需求的人群又不多。于是肿瘤基因检测机构开始贩卖焦虑,向非适应人群拓展。

放眼来看,除北京外,全国其他省份都没有将基因检测纳入医保。但当下,基因检测却在很多肿瘤诊疗中被视为必要程序。对于这样一个新生事物,从医院方来看,即使医院经过招标采购,接入了第三方肿瘤基因检测服务,部分医生或科室还是会与非中标机构开展合作。

并且,受限于技术、人才和市场需求,每个基因检测公司的检测业务不尽相同。单独一家,很难在覆盖所有类型检测的同时,还能保证很高的检测水平。企查查数据显示,自2017年以来,全国基因检测相关企业年注册量均在1500家以上,2020年新注册企业1591家。这么多检测机构,自然不是都具备真正的检测能力。

很多企业只需要负责“拿单”,从医生或院方手上“拿到”病人,再转给有检测能力的机构。也就是说,正规中标机构满足不了院内需求的情况时有发生,医生与其它非中标机构合作就有了理由。这意味着,院外的基因检测机构可以不通过正规招投标途径,凭借与医生和科室的私人关系,直接向患者提供服务。

第三方基因检测机构有其专业性,尤其是一些小门类的检测,医院自行开展可能会面临成本过高、需求不足的困境,交给第三方集约化检测其实是很合适的。但这种“检测外包”如果缺乏约束,医生和检测机构的行为就可能变形,比如非必要的检测。

另外,基因检测转到院外后,价格也不透明。现实之下,自然就有漏洞可钻。这种严重依赖个体推荐、缺乏监管的模式之下,回扣自然成为促销手段。根据《财新周刊》,多名业内人士透露,肿瘤用药基因检测产品的销售人员,普遍会拿出30%-50%的回扣给医生。有可能给单个具有决策能力的医生,也有可能是不同科室的负责医生。

这一模式类似医药代表通过绑定大专家,用“带金销售”的方式获客。全国排名前列的肿瘤医院,早已被基因检测公司的销售层层包围,尤其北京协和医院、解放军301医院、北京大学肿瘤医院等名院,是竞争最激烈的“战场”。

如何规范肿瘤基因检测?

近20年以来,随着肿瘤基础研究的进步,精准医学的概念得到了推广。包括美国、中国在内的大国政府都把肿瘤精准诊疗作为卫生政策重要发展方向,投入大量人力和经费进行研究。

基因检测作为精准医学的核心,在恶性肿瘤诊治过程中,可以在分子水平发现导致肿瘤恶性生长的关键事件,如基因突变,异常扩增等,在开启肿瘤个性化治疗上具有重要作用。

从目前市场来看,治疗阶段的肿瘤基因检测属市场规模仍较为稳定:全国每年新增肿瘤病例约400万,其中约6%-10%的患者会使用肿瘤基因检测产品,平均每人用于肿瘤基因检测的支出约为8000元。据此保守估算,市场规模也高达19亿元,除此之外还有包括预防、早筛、复发监控等非刚需产品。

可以说,无论基于市场教育,还是基于政策导向,抑或是基于技术发展,肿瘤基因检测行业都极具前景。但商业机构补充市场空白,却也造成混乱:医院自建又会推高成本,医保赎买会产生支付难题。基因检测的行业乱象已经亟待治理。

首先,基因检测需要依靠国家的监管。在美国,企业需要获得政府颁发的临床实验室执照(CLIA)才能从事检测业务。在市场准入层面,针对创新靶点的药物,FDA要求试剂与药品共同开发、共同审批。若是针对已知靶点,药品与试剂则是单独审批。在临床使用上,FDA要求必须使用获批的试剂盒。

但目前,中国还没有设立国家级权威资质认证。检测机构若能获得政府背书或国际化认证,可有效提升其合规性和竞争力。研发阶段,中国对于伴随诊断缺乏清晰的定义,尚无负责伴随诊断的专门机构,也没有国内检测公司与药企一同进行全流程的伴随诊断,共同研发并一同上市。

当前,为了规范基因检测,很多医院已经开始让第三方机构阳光化。江苏将靶点检测作为合理用药的考核指标之一,省内多家医院已经开始基因检测的招标采购。以江苏省人民医院为例,2021年1月初,该院发布了基因检测服务中标结果,泛生子、贝瑞和康、思路迪等11家基因检测企业中标,合同金额1400余万元。

其次,从商业角度来讲,目前,整个行业还处于初级发展阶段,各大检测公司覆盖的瘤种差别无几。产品和服务多集中于用药指导和伴随诊断方面,即使是行业领先的肿瘤基因检测公司也处于融资扩张阶段,尚未达成损益平衡。因此,企业亟需探索更清晰稳健的盈利模式。

最后,从行业人员的角度来看,医务人员是关键把关人,要加强业务学习,提高专业水平,掌握基因检测的适应范围和潜在价值。基因检测方法多种,价格差异很大,有百元左右的免疫组化,千元左右的PCR,更有高达几万的NGS。医生选择时要尽可能体现专业,以病人利益最大化为最高准则。

并且,从业人员要遵守专业指南推荐标准,选择合适基因检测时间及检材。对于超适应证的基因检测,要做好获益评估,充分知情。对于研究者发起的临床研究,要获得伦理申批和业务管理部门备案。

不可否认,基因检测给肿瘤诊疗带来了革命性进步,但也存在巨大的挑战。科学技术进步,行业管理规范,依然是肿瘤基因检测的未来目标。这也是肿瘤医生和病患的共同期盼。

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