肿瘤治疗新发现：先天淋巴细胞联合免疫检查点阻断

文／陈根

先天淋巴细胞（innate lymphoid cells， ILC），也被称为固有免疫细胞，是一类不同于T细胞和B细胞的淋巴细胞亚群。其位于肠道粘膜表面，具有增强免疫反应和促进淋巴器官形成的功能。他们大多驻留在组织中，和组织纤维密切联系在一起。

根据细胞因子表达谱的不同，ILC能够分为三大类群：ILC1、ILC2和ILC3，其中ILC1主要表达IFN－g，这类细胞主要针对胞内细菌与寄生虫感染；ILC2表达IL－5、IL－13等细胞因子，它们可以防止寄生虫感染以及过敏反应；ILC3参与肠道的细菌感染反应，一旦遭受产生有害的应激，它们就会产生大量的细胞因子效应物。

这些ILC在调节1型、2型和3型的免疫反应中发挥着至关重要的作用，其控制着宿主保护性免疫反应和肠道稳态。另外，由于缺乏克隆性的抗原受体，先天淋巴细胞在分化过程中往往不需要经历Rag基因的重排过程，所以在感染之后的数小时之内，ILC就能够活化并产生保护性的效应。

在ILC的三大类群中，2型先天性淋巴细胞（ILC2）对维持组织稳态至关重要。在癌症中，ILC2s 可以同时具有促肿瘤发生和抗肿瘤发生的功能，且两种反应始终与嗜酸性粒细胞浸润增加有关。而且，研究人员发现，ILC2可能会在促进黑色素瘤的抗肿瘤反应中发挥关键作用。

研究人员通过基因编辑和注射肿瘤细胞构建模拟人类黑色素瘤的小鼠模型，表征在小鼠体内生长 ILC 浸润性肿瘤。结果显示，肿瘤内有NK细胞、ILC1s、ILC2s和ILC3s浸润，引流淋巴结中有NK细胞和ILC2s浸润，其中ILC2s代表了肿瘤中最丰富的ILC亚群。

使用七色多重组织免疫化学 （mIHC）方法，研究团队检测了人原发性黑色素瘤肿瘤内的 ILC2s浸润情况，证实了与临床前小鼠模型相似的结果。接下来，研究团队评估了免疫细胞亚群在抗黑色素瘤免疫中的作用。与免疫保留小鼠相比，缺乏适应性T和B淋巴细胞的免疫缺乏小鼠，其体内肿瘤生长迅速，小鼠存活率差。

此外，去除了ILC2s基因的小鼠失去了抗肿瘤作用，但理论上即使没有其他先天性或适应性淋巴细胞的情况下，ILC2s 也应该能介导抗肿瘤免疫。这说明 ILC2s 介导了黑色素瘤的有效抗肿瘤反应。

为了进一步了解 ILC2 形成抗肿瘤免疫反应的机制，研究团队又从肿瘤小鼠分离的肿瘤浸润白细胞进行了单细胞 RNA 测序分析。实验表明，肿瘤中的 ILC2s 比肺驻留的 ILC2s 表达更高水平的 IL－13 和 GM－CSF。另外，在GM－CSF 基因去除的小鼠中，黑色素瘤生长速率和大小增加，证明了 GM－CSF 在调控黑色素瘤生长方面的作用。

肿瘤浸润的 ILC2 为先天免疫细胞之间的分泌信号、细胞募集和互作提供了平台，以发挥抗肿瘤功能。未来，或可利用这一发现联合免疫检查点阻断来强化治疗肿瘤的手段。