肿瘤靶向治疗新方向：细胞竞争机制

文／陈根

结直肠癌 （CRC） 又称大肠癌，是胃肠道中常见的恶性肿瘤。在现有的癌症类型中，肝癌、胃癌、食管癌的发病率都在下降，而结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌等发病率却一直在上升，尤其是结直肠癌，已经成为继肺癌和乳腺癌之后的第三大癌症。我国年均新发结直肠癌病例达13万，并以年均4％增幅不断攀升。

大多数结直肠癌起始于异常的腺窝，后逐渐演变成息肉，最终发展为结肠直肠癌，整个过程可长达 5 － 15 年。在内在分子机制层面，大多数结直肠癌是通过WNT通路的永久激活而启动的，而这种激活通常发生在肠道干细胞中肿瘤抑制基因APC的突变之后。

APC 的突变可诱导肠内细胞克隆增加，防止细胞死亡或阻断分化，从而提高 APC 突变细胞的相对适应度。细胞增加后，肠道干细胞中Apc的突变会通过引导β－catenin的磷酸化和降解，负调控WNT信号转导，从而打破WNT激动剂和拮抗剂间的平衡，最终诱发早期的结直肠癌。因为直接靶向WNT信号通路十分复杂，所以一直没有对结直肠癌非常有效的治疗策略。

这对这一问题，近日，科学家通过肠道干细胞抑制Apc突变，恢复了野生型细胞的竞争力，提高了正常细胞的健康程度，为结直肠癌高危人群提供了预防新策略。

NOTUM 基因是Apc突变早期阶段的一个关键中介。其本身可以通过去除WNT 上棕榈酸酯修饰的羧酸酯酶或者抑制WNT与其受体结合，使WNT通路丧失功能。此外，在机制层面Apc突变型细胞可以调控WNT信号的关键旁分泌负因子，进而抑制野生型肠道干细胞的功能。

根据WNT靶基因的表达，人类结直肠癌可以分为配体依赖（RSPO－fusion ／ RNF43－mutant）和配体不依赖（APC－mutant）亚型，激活WNT信号通路的不同突变方式（APC vs RSPO或RNF43）将通过相应分子机制来实现突变克隆固定，NOTUM 可以定位为Apc驱动下肠道肿瘤的治疗靶点。

简而言之，Apc突变抑制了野生型细胞的活性，同时打破了WNT通路激动剂和拮抗剂的平衡，诱发了早期肠道癌症的形成；而NOTUM 基因是Apc突变早期阶段的关键中介，可以定位为治疗靶点。

这种细胞竞争的现象为肿瘤的发生机制提供了另一个维度的解释，同时也为未来肿瘤的靶向治疗提供了新的研究方向。