研究界对里程碑式的阿尔茨海默病药物批准的疑问与困惑

许多科学家表示，没有足够的证据表明 Biogen 的 aducanumab 是治疗阿尔茨海默病的有效方法。

《自然》期刊官网6月8日消息

美国食品药品监督管理局（FDA）于6月7日批准了18年来首个治疗阿尔茨海默病的新药，这受到了一些希望治愈这种棘手疾病的患者的欢迎。但对许多研究人员来说，这是一个惊喜，也是一个失望。

Aducanumab是由马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司Biogen开发的，这是第一种被批准试图治疗神经退行性疾病的可能原因的药物，而不仅仅是对症治疗。但该批准引发了关于该药物是否有效的争议。许多专家，包括一个由神经学家和生物统计学家组成的独立小组，建议FDA，临床试验数据并不能最终证明aducanumab可以减缓认知能力下降。

一些研究人员警告说，FDA依赖于另一种衡量活动的方法，这开创了一个危险的先例。

Aduhelm是首个获得批准的治疗阿尔茨海默病的药物

目前治疗阿尔茨海默病的药物只针对疾病症状，例如将记忆丧失延迟几个月。Aducanumab清除大脑中一种叫做β－淀粉样蛋白的蛋白质团块，一些研究人员认为这种蛋白团块是阿尔茨海默病的根源。这一理论被称为淀粉样蛋白假说（amyloid hypothesis）。FDA基于其降低大脑中斑块水平的能力批准了该药物。

“基于这样一根非常脆弱的芦苇，要做药物批准的决定，”Jason Karlawish说，他是一位老年医学专家，也是宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚记忆中心（Penn Memory Center）的联席主任。Karlawish说，尽管淀粉样蛋白假说在过去的几十年里占主导地位，但斑块水平降低与认知能力改善之间的联系“充其量只是微不足道的”。

他说：“绝望（找不到治愈的方法）应该推动科学的资助，而不是推动我们改变解释科学的方式。”

迫切需要

但一些患者群体迫切需要任何可能抵消这种无法治愈、进展性疾病影响的东西。据估计，全世界有3，500万人患有这种类型的失智症。

伊利诺斯州芝加哥阿尔茨海默病协会（Alzheimer ＇s Association）的首席科学官Maria Carrillo在一份声明中说，“历史告诉我们，首个新类别药物的批准为该领域带来了活力，增加了对新疗法的投资，鼓励了更大的创新。我们充满希望，这是一个开始——对于这种药物和更好的治疗阿尔茨海默病。”

其他人则担心批准将产生相反的效果——阻碍研究努力。Karlawish怀疑阿尔茨海默病患者可能会开始退出正在进行的aducanumab临床试验。其他人担心药物开发人员可能会放弃其他靶点。一些科学家说，如果证明降低淀粉样蛋白的活性足以赢得监管机构的批准，那么它可能会阻碍开发商专注于患者需要的巨大认知益处。

“这将使研究界倒退10－20年，”德克萨斯大学圣安东尼奥分校的神经生物学家George Perry说，他对淀粉样蛋白假说持怀疑态度。

有问题的数据集

Aducanumab是一种静脉注射的抗体，是一长列治疗淀粉样斑块的候选药物中的最新一种。但是，尽管这种类型的每一种药物到目前为止都未能改善认知，关于β－淀粉样蛋白是否是正确的药物靶点，以及研究人员是否在测试最佳的治疗方案、正确的剂量或合适的患者，问题一直都存在。

“大多数淀粉样蛋白试验的问题在于，它们并没有证明任何错误，”英国失智症研究所（UK Dementia Research Institute）所长Bart De Strooper说，“他们只是证明了一种药物的使用方式是无效的。”

现在，研究人员的担忧集中在aducanumab经过临床试验的混乱过程和结果数据集上，这些数据不完整且未发表。

FDA的批准是基于两个III期临床试验的数据。2019年3月，研究人员在这些在早期阿尔茨海默病患者中进行的试验进行期间看到了临时数据。他们的结论是，这些试验不太可能成功，因此Biogen集团很早就停止了这两项试验。

但几个月后，这家生物技术公司在更仔细地检查数据后，将这种抗体从边缘地带带了回来。Biogen的重新分析显示，在接受最高剂量aducanumab治疗的患者中，认知能力下降的速度在统计学上显著减慢。Aducanumab在该试验中以较低剂量使用时没有显示同样的益处，在其他试验中也没有显示任何剂量的益处。

南加州大学阿尔茨海默病治疗研究所（University of Southern California’s Alzheimer’s Therapeutic Research Institute）所长Paul Aisen认为，所有数据都支持批准。Aisen说：“我个人认为aducanumab是一种有效的疗法。”Aisen是Biogen的顾问，“但这是一个有问题的数据集。这是一个非常令人担忧的情况。“他承认。

这种紧张关系在去年11月FDA讨论试验数据的会议上得到了体现。为FDA提供咨询的一个独立专家小组对数据进行了评估，并强烈反对Biogen认为部分阳性试验结果比阴性结果更有分量的说法。华盛顿大学的生物统计学家Scott Emerson也是该小组成员之一，他称这种方法类似于“用猎枪向谷仓射击，然后在弹孔周围画上一个目标”。

数据还显示aducanumab也有不可忽视的副作用。在两项III期临床试验中，约40％的患者出现脑肿胀。这些患者中的大多数没有任何与肿胀相关的症状，但他们需要定期进行脑部扫描，以避免危险的并发症——这对患者、神经学家和医疗系统来说都是一个负担。

在11月的会议上，11名小组成员中有10人最终投票认为提交的数据不能作为aducanumab有效性的证据，另一位投了弃权票。而本周，FDA得出了相反的结论。

批准后（Post－approval）试验

作为FDA批准的一个条件——依赖于该机构的“加速批准”计划——Biogen现在必须进行“上市后”试验，以确认该药物可以改善认知。目前还没有公布的具体时间和方式。Biogen有9年的时间来完成这项试验。

这让行业观察人士感到担忧。“经验表明，依赖加速批准来收集及时、高质量的批准后证据并不一定是必然的，”Aaron Kesselheim说，他在马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院研究药物经济学，也是FDA讨论aducanumab小组的成员。

FDA选择加速批准aducanumab——在经历了一项过山车般的临床试验计划之后——也可能具有更广泛的意义。Kesselheim说：“这为制药公司打开了一扇门，它们希望利用加速批准计划作为一种途径，通过极低质量的证据或事后收集数据将药物推向市场。”

涟漪效应

目前，Biogen正准备凭借aducanumab获得一大笔意外之财，该公司的股价在批准后跃升了40％。

一些专家原本预计FDA只会批准该抗体用于早期疾病患者，但监管机构并未限制其使用——任何阿尔茨海默病患者都可以使用该抗体。Biogen说，该公司将向每人每年收取大约5．6万美元的费用。如果美国600万阿尔茨海默病患者中有5％接受这种治疗，该药物每年的收入将达到近170亿美元。按当前收入计算，这将使其成为第二畅销药物。

非营利组织临床与经济评论研究所（Institute for Clinical and Economic Review）估计，划算的价格是每年2，560 – 8，300美元。

研究人员说，此次批准还可能对未来的阿尔茨海默病药物的开发产生影响。

随着审批途径的确立，药物开发商可能会加大对抗淀粉样蛋白药物的投入。礼来（Eli Lilly）、罗氏（Roche）和卫材（Eisai）等制药公司的抗淀粉样抗体已经进入了III期临床试验。它们现在也可以获得批准，有证据表明它们具有降低淀粉样蛋白的活性，而不管它们对认知的影响。

在批准之前，研究团队已经开始转向与阿尔茨海默病相关的其他药物靶点。例如，目前有超过10种候选药物正在进行临床试验，旨在清除大脑中另一种名为tau的有毒蛋白质。

明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所（Mayo Clinic）的神经学家David Knopman希望，基于降低淀粉样蛋白的活性，aducanumab的胜利不会让这些和早期阶段的努力受挫。“我们需要考虑其他靶点，”他说。

参考来源

Source：Nature

Landmark Alzheimer’s drug approval confounds research community