阿尔茨海默病：小胶质细胞与淀粉样斑块积累有何关系？

阿尔茨海默病是最常见的失智症,其特征是大脑中淀粉样斑块的堆积。小胶质细胞是大脑的免疫哨兵,不仅负责清除外来入侵者,还通过清除淀粉样斑块等有毒废物来维持大脑的稳态。

杜克-新加坡国立大学医学院官网5月21日消息

然而,小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用及其与淀粉样斑块积累的关系仍不清楚。现在,来自杜克-新加坡国立大学医学院(Duke-NUS Medical School)和莫纳什大学(Monash University)的科学家团队发现了与淀粉样斑块吞噬作用相关的小胶质细胞的基因表达特征,即大脑中β-淀粉样 (Aβ)蛋白的沉积被吞噬。该研究结果发表在《自然-通讯》(Nature Communications)杂志上,为旨在解决这种不治之症的潜在疾病机制的干预提供了一个新的靶点。[1]

研究于2021年5月21日发表在《Nature Communications》(最新影响因子:12．121)杂志上

为了在单细胞分辨率上研究健康大脑和阿尔茨海默病患者大脑之间的差异,杜克-新加坡国立大学和莫纳什大学的科学家团队开始了一个雄心勃勃的项目,全面研究与阿尔茨海默病进展相关的特定人类脑细胞类型的基因表达变化。该研究于2019年发表在《自然-神经科学》(Nature Neuroscience)上,该团队通过这项研究对小胶质细胞进行了研究。[2]

研究于2019年11月25日发表在《Nature Neuroscience》(最新影响因子:20．071)杂志上

杜克-新加坡国立大学心血管和代谢疾病项目的副教授Enrico Petretto是这项研究的资深合著者,他说:“我们试图了解在阿尔茨海默病中,积极吞噬淀粉样斑块的小胶质细胞和那些没有吞噬淀粉样斑块的小胶质细胞之间的分子机制和差异。”

研究小组使用了一种叫做甲氧基-XO4(methoxy-XO4)的染色剂,这种染色剂专门针对吞噬淀粉样斑块的小胶质细胞。他们将这种染色剂用于阿尔茨海默病的临床前模型,然后检查染色的小胶质细胞的基因表达。他们研究了小胶质细胞摄取颗粒(如淀粉样斑块)能力的基因表达差异,并确定了相关的调节分子。

莫纳什大学生物医学发现研究所的Jose M． Polo教授说:“理解这一机制很重要,因为现在我们有了几个新的目标,在未来,这些目标可能会开辟一个对抗这种毁灭性疾病的新战线。”Jose M． Polo教授也是这项研究的资深合著者。

共聚焦显微镜下小胶质细胞(绿色)吞噬淀粉样斑块(蓝色)

研究表明,对于那些没有吸收淀粉样蛋白的小胶质细胞,它们的基因表达模式与老的小胶质细胞最为相似,而老的小胶质细胞被认为是功能失调的,是阿尔茨海默病发病机制中的主要角色。此外,在小胶质细胞吞噬了与阿尔茨海默病相关的淀粉样斑块后,它们形成了一种特有的基因表达模式或特征。这种基因表达的变化部分是由一种叫做Hif1a的基因引起的。基因表达的改变增加了小胶质细胞吸收淀粉样蛋白的能力,而减少Hif1a则相反,突出了Hif1a在控制这种小胶质细胞功能中的重要性。Hif1a的这种调节作用可能也适用于小胶质细胞清除受损突触的功能。

“这一过程最初可能具有保护作用,” Petretto说,“小胶质细胞有效地修剪了位于斑块附近的受损突触。”然而,科学家们怀疑,随着疾病的发展,这种修剪过程后来便出错了。

该团队还使用计算模型预测了参与小胶质细胞摄取蛋白质的分子网络,并确定了用于药物开发研究的潜在靶点。例如,广泛使用的免疫抑制药物雷帕霉素(Rapamycin,又名西罗莫司Sirolimus)被发现可以阻止基因Hif1a触发小胶质细胞吞噬淀粉样斑块。

“Hif1a和阿尔茨海默病认知能力下降之间的关系尚未被全面揭示,”该论文的共同第一作者、博士生Gabriel Chew说,“未来的工作可以集中在使用基因编辑工具CRISPR来测试操纵Hif1a对症状严重程度和疾病进展的影响。”

参考文献

Source:Duke-NUS Medical School

Scientists discover gene signature responsible for plaque-eating microglia in Alzheimer’s Disease

References:

[1]．Grubman, A．, Choo, X．Y．, Chew, G． et al． Transcriptional signature in microglia associated with Aβ plaque phagocytosis． Nat Commun 12, 3015 (2021)． https://doi．org/10．1038/s41467-021-23111-1

[2]． Grubman, A．, Chew, G．, Ouyang, J．F． et al． A single-cell atlas of entorhinal cortex from individuals with Alzheimer’s disease reveals cell-type-specific gene expression regulation． Nat Neurosci 22, 2087–2097 (2019)． https://doi．org/10．1038/s41593-019-0539-4

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