预测未来患阿尔茨海默病风险的蛋白质被确定

由约翰·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院（Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health）研究人员领导的一项新研究显示，失智症（通常由阿尔茨海默病引起）的发展与血液中数十种蛋白质的异常水平有关，这种异常水平最多可提前五年出现。以前，人们不知道这些蛋白质中的大多数与失智症有关，这为预防治疗提供了新的靶点。

约翰·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院5月17日消息

这项发现是基于对一万多名中老年人的血液样本的新分析，这些样本是几十年前作为一项正在进行的研究的一部分，在大规模研究中采集和存储的。研究人员认为，血液中38种蛋白质的异常水平与五年内罹患阿尔茨海默病的风险较高有关。在这38种蛋白质中，16种似乎能提前20年预测患阿尔茨海默病的风险。

虽然大多数这些风险指标可能只是导致阿尔茨海默病的缓慢疾病过程的附带产物，但分析指出，SVEP1蛋白的高水平可能是该疾病过程的原因之一。

这项研究近日发表在《自然－老龄化》（Nature Aging）杂志上。

研究于2021年5月14日发表在《自然》杂志最新子刊《Nature Aging》上

“这是迄今为止同类研究中最全面的分析，它揭示了与阿尔茨海默病有关的多种生物途径，”该研究的资深作者Josef Coresh说，他是布隆伯格学院流行病学系George W． Comstock教授。“我们发现的这些蛋白质中，有些只是疾病可能发生的指示器，但有一部分可能是因果相关的，这是令人兴奋的，因为它提高了未来治疗以这些蛋白质为靶点的可能性。”

据估计，超过600万美国人患有阿尔茨海默病，这是最常见的失智症类型，是一种导致认知和身体功能丧失的不可逆转的致命疾病。尽管进行了几十年的深入研究，但目前还没有能够减缓疾病进程的治疗方法，更不用说停止或逆转它了。科学家普遍认为，治疗阿尔茨海默病的最佳时机是在失智症状出现之前。

在失智症出现之前，人们对阿尔茨海默病风险的评估主要集中在阿尔茨海默病大脑病理的两个最明显的特征上：β－淀粉样蛋白（即斑块）的团块和tau蛋白的缠结。科学家已经证明，斑块的大脑成像，以及血液或脑脊液中β－淀粉样蛋白或tau蛋白的水平，在提前几年预测阿尔茨海默病方面具有一定的价值。

但人类的细胞和血液中有成千上万种不同的蛋白质，通过一个单一的、小的血液样本来测量其中许多蛋白质的技术近年来已经取得了进步。使用这种技术进行的更全面的分析是否能揭示阿尔茨海默病的其他征兆？这就是Coresh和他的同事们在这项新研究中试图回答的问题。

研究者初步分析了采集的血液样本，这些血液样本来自2011年至2013年参与社区动脉粥样硬化风险（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）研究的4，800多个中老年参与者，ARIC是一项与心脏病相关的危险因素和预后的大型流行病学研究， 自1985年以来在美国四个社区中进行。与一家名为SomaLogic的实验室技术公司合作的研究人员使用了他们最近开发的SomaScan技术，记录了存储的ARIC样本中近5，000种不同蛋白质的水平。

研究人员分析了结果，发现38种蛋白质的异常水平与采血后的五年内患阿尔茨海默病的风险显著相关。

然后，他们使用SomaScan测量了11，000多个血液样本中的蛋白质水平，这些血液样本是在1993－ 1995年期间从ARIC参与者中提取的，年龄要小得多。他们发现，从那次抽血到2011年至2013年的随访临床评估的近20年间，38种之前确定的蛋白质中有16种的异常水平与阿尔茨海默病的发展有关。

为了在不同的患者群体中验证这些发现，科学家们回顾了2002年至2006年在冰岛进行的一项研究中采集的血液样本的SomaScan结果。该研究分析了蛋白质，包括在ARIC分析中确定的16种蛋白质中的13种。在这13种蛋白质中，有6种在大约10年的随访期间再次发现与阿尔茨海默病风险相关。

在进一步的统计分析中，研究人员将鉴定出的蛋白质与过去有关阿尔茨海默病基因联系的研究数据进行了比较。这一对比强烈表明，其中一种被识别的蛋白质SVEP1不仅是阿尔茨海默病风险的附带标记，而且与引发或推动该疾病有关。

SVEP1是一种蛋白质，它的正常功能仍然有些神秘，尽管在今年早些时候发表的一项研究中，它与动脉粥样硬化有关，动脉粥样硬化是心脏病发作和中风的基础。

在这项新研究中，其他与阿尔茨海默病风险相关的蛋白质包括几种关键的免疫蛋白，这与几十年来有关阿尔茨海默病与大脑中异常强烈的免疫活动有关的发现是一致的。

研究人员计划继续使用SomaScan等技术分析长期研究中储存的血液样本中的蛋白质，以确定可能引发阿尔茨海默病的途径，这是一种为阿尔茨海默病治疗提供新方法的潜在策略。

科学家们也一直在研究ARIC样本中的蛋白质水平与其他疾病的关系，比如大脑、心脏和肾脏的血管相关疾病。

第一作者Keenan Walker博士在约翰·霍普金斯大学医学院和布隆伯格学院韦尔奇预防、流行病学和临床研究中心工作时，研究了这个分析。他目前是美国国家老龄化研究所内部研究项目的一名研究员。

参考文献

Source：Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health

Researchers Identify Proteins That Predict Future Dementia， Alzheimer＇s Risk

Reference：

Walker， K．A．， Chen， J．， Zhang， J． et al． Large－scale plasma proteomic analysis identifies proteins and pathways associated with dementia risk． Nat Aging 1， 473–489 （2021）．