Metagenomi构建出效率高达95%的基因编辑系统

近日，基因编辑公司metagenomi宣布完成A＋轮融资，将A轮融资总额从2020年11月的6500万美元提升至7500万美元。metagenomi表示此次融资资金将用于公司团队的扩张和治疗管线产品的开发。

metagenomi的科学主要基于宏基因组学，它从自然界微生物环境中筛选出数千个基因组，并以此构建了一套基于 CRISPR 的基因编辑工具。它独特的基因编辑功能迅速鉴定新型核酸酶。metagenomi希望通过这个扩展的基因编辑工具来开发一种全新的治疗方法，帮助目前无法治愈基因疾病的患者。

metagenomi的诞生是源于两位宏基因组学的大拿

2018年，metagenomi在美国加利福尼亚州埃默里维尔正式成立。它由加州大学伯克利分校的首席宏基因组研究人员Brian Thomas和Jillian Banfield共同创立。

Thomas毕业于堪萨斯大学，在那里他取得了细胞和分子生物学学士学位以及生物化学博士学位。后来，在Norman Pace的指导下，Thomas又在加州大学伯克利分校完成了他的博士后研究。

毕业后，Thomas选择留在伯克利工作，这一待就是20年。或许Thomas也没有想到，他与伯克利会结下如此深厚的缘分。刚开始的几年，Thomas的工作主要是与加州大学商学院的教授们一起研究和开发生物信息学软件。

2007年，Thomas加入了Jillian Banfield的实验室。在这里，Thomas的研究重点转为在外部细菌中发现新的CRISPR酶。经过多年的考察研究，Thomas和Banfield一起开发了一个强大的尖端系统，他们利用生物信息学和大数据分析来了解环境中的微生物。

Banfield是一位杰出的科学家。她出生于澳大利亚，是美国和澳大利亚科学院院士，也是英国皇家学会院士。目前Banfield在加州大学伯克利分校的地球科学、生态系统科学、材料科学与工程系任职。她的主要研究方向为微生物生态、宏观基因组学。

为什么会说Banfield杰出呢？Banfield曾获得了由联合国教科文组织颁发的2011年度世界杰出女科学家成就奖。这一奖项每年仅授予5位女科学家。它是世界上唯一一个在全球范围内奖励科学女性的项目，有“女性诺贝尔奖”之称。

Thomas和Banfield每年会带领20～30名研究生和博士生在地球上不同的地方取样，比如酸性矿井排水、沉积物、土壤、水和人类等。这些年他们在宏基因组学或微生物组学领域发表了100多篇论文。

对于metagenomi，Thomas表示，他的目标是大规模的应用机器学习来挖掘微生物基因组，寻找到能够用于基因治疗的新核酸酶。现目前，metagenomi已经发现了成百上千个潜在的酶。

虽然到目前为止，官方并未透露他们目前研究的进展成果究竟如何。但Thomas表示：＂metagenomi拥有的酶在编辑效率方面是优于当前系统的。metagenomi的编辑效率超过 90％，有时甚至超过 95％。”

Thomas还说，“对于这一点，主要归功于宏基因组学。”

当我们谈到metagenomi，谈到Thomas，永远绕不开基因编辑和宏基因组学。那么，基因编辑究竟是什么？宏基因组学又是什么？

基因编辑：凭一把“分子剪刀”定点剪辑所有基因组

基因编辑是一种新兴的能对生物体基因组特定目标基因进行修饰的一种基因工程技术。这是是一种改变游戏规则的技术。如果成功，科学家们可以快速轻松地编辑任何基因组。

早期的基因工程技术只能将外源或内源遗传物质随机插入宿主基因组，基因编辑则能够凭借一把“分子剪刀”定点的对基因组进行编辑。“分子剪刀”就是经过基因工程改造的核酸酶。

基因编辑的关键是在基因组内特定位点创建双链断裂（DSB）。为了更好的创建特定位点的DSB，人们对四种不同类型的核酸酶（巨型核酸酶、ZFNs、TALEN、CRISPR ／ Cas系统）进行了生物工程改造。

其中，ZFN、TALEN和巨型核酸酶被Nature Methods选为2011年度方法。CRISPR／Cas系统则被科学界认为是2015年度的最佳突破 。在CRISPR／Cas系统中，CRISPR／Cas9系统是目前研究最广泛、技术最成熟的一种类别。它也是目前医学领域最具潜力的基因编辑工具。

CRISPR／Cas9具有精确、廉价、易于使用等特点，但它也不是完美无缺的一种技术。CRISPR／Cas9存在一定的局限性，比如脱靶、染色体易位、免疫原性等问题。metagenomi的存在就是想要解决这些问题。

metagenomi的技术可以用4点概括：

1） 从环境DNA重建微生物基因组；

2） 通过人工智能发现新的基因编辑系统；

3） 高通量特性和发展；

4） 授权开发新的治疗管道。

图源：metagenomi官网

现目前，metagenomi正在开发基于 CRISPR 和非 CRISPR 基因编辑系统的新型核酸酶。metagenomi表示，这种酶将会超越当前基因编辑领域最常见的 CRISPR／Cas9 蛋白。

metagenomi通过公司专有的发现引擎，从大量的宏基因组数据开始，解锁数十亿年的微生物进化，然后识别新型基因编辑系统。

这个特殊的引擎利用人工智能的云计算，快速的发现并增强自然酶系统。metagenomi已经测试了数百个新颖的基因编辑器，并且验证了它们在人类治疗发展中的应用。

宏基因组学：研究自然界中所有微生物群体的基因组

宏基因组学是对特定环境中全部微生物的总DNA（即宏基因组）进行克隆，然后通过构建宏基因组文库和筛选等手段获得新的生理活性物质；或者根据rDNA数据库设计引物，通过系统学分析获得该环境中微生物的遗传多样性和分子生态学信息。

与基因组学或蛋白质组学不同，宏基因组学是对土壤、粪便和水等样本中的整个微生物群落进行研究。这个学科庞大且繁杂。Rob Knight教授曾表示，“地球上的微生物超过10的30次方，这个数字比宇宙中已知恒星的数量还要高九个数量级！”

近些年来，宏基因组学的研究已经渗透到各个领域，从海洋到陆地，再到空气；从白蚁到小鼠，再到人体；从发酵工艺到生物能源，再到环境治理等等。

广泛的应用让宏基因组学慢慢的进入了科学家们的视野，并且受到了各国的重视。近些年来，国内外推进了许多有关宏基因组学的研究计划。

早年间，欧盟推出人体肠道元基因组研究计划（metaHIT），想要研究组成肠道微生物群落的基因组，总投入超过2000万欧元。也在同一时间段，美国开启了一项为期十年的人类微生物组计划（HumanMicrobiome Project，HMP），总预算高达2．15亿美元。

2005 年，Cann通过构建宏基因组文库，对马的排泄物进行了研究。最后Cann发现了233 种不同基因型的病毒。其中52％为长尾噬菌体科， 26％为未分类的噬菌体， 17％为肌病毒科， 4％为短尾病毒科，2％为脊椎动物正痘病毒。

像Cann这样的例子在国外比比皆是。而在中国，关于宏基因组学的研究也在一步一步往前推进。浙江大学的秦楠博士通过定量宏基因组技术，对98个肝硬化病人和83个健康人的肠道菌群进行了研究。秦楠博士建立了第一个肝硬化的参考基因集，概括了269万个基因，其中新基因数量超过100万。

除此之外，厦门大学的赵晶、杨祥胜等人从南极中山站的排污口采集污泥，然后构建了宏基因组文库。他们通过差异性DNA修复实验（DDRT）筛选得到了一种具有抗肿瘤效应的物质。

metagenomi的发展规划：研究、合作、融资与团队构建

2020年8月31日，metagenomi与Vor Biopharma达成合作，共同开发造血干细胞疗法。Vor Biopharma将评估metagenomi的基因编辑技术究竟能否用于治疗血癌（比如急性骨髓性白血病）。

VOR33是Vor Biopharma的主要候选产品，它由缺乏蛋白质CD33的工程造血干细胞（eHSCs）组成。Vor Biopharma表示：“一旦将这些细胞移植到癌症患者体内，我们相信CD33将成为更具癌症特异性的靶标，就有可能避免CD33靶向疗法对正常血液和骨髓的毒性。”

Vor Biopharma希望通过改善CD33靶向治疗的治疗窗口和有效性，从而潜移默化的扩大急性骨髓性白血病的患者的临床益处。Tirtha Chakraberty博士希望，“癌症患者能够得到对癌细胞有强烈影响、对其他细胞影响最小的治疗方式。”

合作进展如何，目前尚未公布。在达成合作后，metagenomi紧接着完成了6500万美元的A系列融资。这一次的A系列融资由Bayer和Humboldt Fund牵头。其他投资者包括Sozo Ventures，Agent Capital，InCube Ventures and HOF Capital。

资金到位之后，紧接着就是人员的补充。为了推动公司发展更进一步，metagenomi从弗雷德·哈钦森癌症研究中心聘请了三位免疫肿瘤学临床和基础研究方面的领军专家——Philip Greenberg、Aude G．Chapuis和Thomas Schmitt。

Greenberg博士是国际公认的癌症免疫治疗专家。他表示：“metagenomi是一支非常独特的团队。我对它非常感兴趣，它将宏基因组学的研究转化为新的基因编辑系统的治疗发展，这可能会推动免疫治疗的创新。”

Chapuis博士也认为：“凭借一系列创新的基因编辑功能，metagenomi有可能实现高效率和低靶向毒性，它在加速CAR－T和其他下一代细胞疗法的发展方面具有独特的优势。”

Chapuis博士是过继性T细胞免疫疗法和造血干细胞移植方面的专家。Schmitt博士是Greenberg博士和Chapuis博士的同僚。他则是T细胞分化和T细胞／TCR介导的癌症消除方面的专家。

2021年3月，Jian Irish加入metagenomi并且担任首席运营官。Irish博士在生物制药运营和药物开发领域拥有20年的领导经验。

Thomas博士表示，＂metagenomi的基因编辑系统已经显示出了很好的特异性和效率，下一代功能超越了第一代技术。随着我们加大发现和制造业务的力度，推进潜在治疗药物的管道开发，Jian的洞察力和全球敏锐度将是无价之宝。

2021年4月，在RA Capital Management的帮助下，metagenomi将A轮融资提升至7500万美元。

作者：颜莎莎