跌落榜首，抛弃蓝色小药丸能拯救辉瑞吗？

2021年开年,曾被誉为“宇宙大药厂”的辉瑞,以一个新logo再次向全世界宣告了其在研发方面的野心。但这一举措,更像是辉瑞为自己这几年增长疲软注入的一剂“强心剂”。

在2020年的多家权威机构评选中,无论是收入还是综合实力,曾经牢牢霸占首位的辉瑞都已经跌落神坛。业内曾评论,辉瑞的经历显示出了新药研发的重要性,在专利损失严重时,新药物就显得比以往任何时候都更重要。

上世纪90年代,从化学品起家的辉瑞因“土霉素”坐上了全球制药界的头把交椅。彼时,它陆续推出的11款产品和多起并购,为其铸造起了“宇宙大药厂”的版图,辉瑞也因此迎来了空前辉煌。

不过,霸主的地位很快就迎来了第一波冲击。在价值250亿美元的药品即将专利到期时,2009年,面临无“米”之炊的辉瑞砸下680亿美元收购惠氏,以此补上研发管线。也是从那一年开始,随着首席科学官Mikael Dolsten的加入,辉瑞改变其“销售之王”的战略,顺应时代潮流踏上了“创新研发之路”。

这条路,辉瑞已经走了十年。期间,与处方药无关的业务逐步分拆、出售或独立上市,研发管线不断精简——布局的疾病领域从十四个精简成五个,研发项目砍掉了100多项。在不断瘦身以集中发力下,是其在2010年之后想将自己重塑为一家创新型生物制药企业的决心。

2018年,辉瑞为更好聚焦创新药业务,对组织架构来了一次大调整——将业务分为创新药、成熟药品和消费者保健业务。2019年,或是仿制药业务增长动力不足,亦或是决定再逼自己一步,辉瑞壮士断腕,直接剥离了左膀右臂——成熟药品和消费者保健业务。

这一次,辉瑞没有退路了。在没有仿制药业务、也没有消费医疗保健业务来做缓冲的情况下,辉瑞急需解决下一波专利到期前的研发干涸。而留给它的时间,只有五年。

如今,趁热打铁更换新logo后,在辉瑞CEO Albert Bourla看来,辉瑞已经在21世纪第三个十年的起点进入了一个“重视科学和为患者带来价值”的新时代,那么,辉瑞与“纯生物制药企业”的距离,还有多远呢?以双螺旋结构为代表的logo又能否取代小药丸,让辉瑞重振辉煌?

改头换面,辉瑞紧锣密鼓调整为哪般?

辉瑞最新的变动,来自于其将延续了70多年的logo做了一次“换头”式操作。自1948年以后,辉瑞徽标就没有发生过重大改变,蓝色小药丸形象深入人心。但在近些年,这颗蓝色小药丸显然已经无法拉回辉瑞的颓势。

2020年,在美国《制药经理人》的TOP10名单里,辉瑞首次结束了其连续四年的霸主地位。但在其他机构的排行榜里,辉瑞的霸主地位事实上早已失去。在一项2019年的收入排名里,辉瑞相比2018年已经下滑,位居第三位。而通过国际知名咨询机构Informa Pharma Intelligence2019年的数据分析,辉瑞排名下滑最为明显。

2021年,蓝色小药丸被一个象征着前沿技术的双螺旋结构所替代。将最经典的徽标彻底换掉,透露了辉瑞转型的决心。Albert Bourla在社交媒体中写道:“2021年的到来,标志着辉瑞从科学的fast follower到专注first-in-class这一大胆变革的高潮,也预示着辉瑞正从多元化的企业转变为更专注创新的生物制药公司。”

如果回顾辉瑞过去三年的的交易史,可以发现这家凭借心血管药物、抗感染药物等创下辉煌业绩的大药企,在更换logo前就已有所动作。

据亿欧大健康统计,2018年至2020年,辉瑞一共发生起13项收购或者合作开发的交易。其中,涉及基因治疗、肿瘤药的交易数最多,分别是3起;紧随其后的是疫苗和孤儿药,为2起。另外还有NASH药物研发、细胞疗法等前沿领域。此前辉瑞时不时收购的消费品和保健品,早已不见踪影。

在这些交易中,最为人熟知的是在2020年新冠疫情肆虐时,辉瑞联手BioNTech开发新冠疫苗,并摘得上市头筹。而在其布局最多的基因治疗和肿瘤领域,则有2019年辉瑞以5亿美元投资北卡罗莱纳州基因治疗设施,以及以114亿美元完成收购聚焦癌症药物的Array BioPharma等。

这些布局的种子,事实上在2018年就已经种下。彼时,为了更好聚焦创新药业务,这家百年药企顺应时代,将公司重组为三块业务:基于科学的创新药品业务、专注于过专利期品牌药及仿制药的成熟药品业务,以及健康药物业务。这些变化于2019财年生效。

据悉,创新药品业务包括辉瑞目前所有创新医疗业务部门,以及一个新的经营辉瑞全球无菌注射剂和抗感染药品组合的医院药品业务部。同时辉瑞还会将生物类似药、肿瘤、炎症及免疫业务并入创新药品业务。

时任辉瑞总裁兼CEO 的Ian Read曾如此说道:“考虑到我们有力的已上市药物,处于后期的研发管线,以及2018年12月Lyrica美国专利到期后对2020年之后业务带来的影响,全新的结构调整代表了我们业务的自然演化。2020年之后的过渡期间,我们期望这个全新的架构能带来更好地实现增长的潜力。”

但2019财年的数据白纸黑字显示,辉瑞的预期并没能实现。当年,辉瑞实现收入 517．50 亿美元、同比下降3．54%。其中生物创新药同比有所增长,辉瑞普强则实现收入102．33亿美元,同比下滑了18%。

或是因为仿制药增长动力不足,亦或是决定再逼自己一步——2019年,业务调整生效后的不到半年时间里,辉瑞决定壮士断腕,启动了剥离消费品保健业务和成熟药业务进程,以便轻装上阵。那一年第一季度,辉瑞普强和消费品业务带来的收入,依旧占到辉瑞总收入的30%。

显然,这一战略转变,带来的不仅是更为明确的业务重心和激发增长潜力,还蕴藏着风险。在宣布分拆普强之后的那一周里,辉瑞的市值便蒸发了280亿美元。

2019年至2020年,这两块业务的剥离相继完成——辉瑞的消费品保荐业务与GSK的同部门进行了合并,而以过期专利药为主的成熟药物业务辉瑞普强(Upjohn)则与仿制药公司迈兰(Mylan)达成协议进行合并。

事实上,同一时间段,全球各大药企都在积极进行业务拆分,将发展重心集中在创新药领域。区别于之前的多产品业务组合,头部药企近年来都开始瘦身,将原来的仿制药、消费者健康等领域进行剥离。

但在短短三年时间里,如此紧锣密鼓进行大调整,辉瑞是为数不多的一家。而这背后是其面临研发干涸的焦虑。这样的焦虑,已经持续了有十年之多。

十年转型,辉瑞追逐纯生物技术企业之梦

21世纪初,无论是药品左洛复、西地那非和立普妥,还是Trident口香糖、Listerine漱口水等,人们几乎可以在每个货架上看到辉瑞的这些产品。而它们为辉瑞织造了一个长达20年的安全网。

彼时,制药企业的“重磅炸弹”几乎得益于上世纪80年代立法变革后所获得的大批专利权。而在这20年的专利保护期里,辉瑞仅凭卖这些产品就可以获得商业上的巨大成功。

刚跨入21世纪,辉瑞便先后以930亿美元收购华纳-兰伯特药厂和以600亿美元买下Pharmacia法玛西亚,成为美国最大的药品生产企业。与此同时,辉瑞也大兴并购之风,开始组建其自己庞大的王国。据媒体统计,2000年至2010年,辉瑞就实施了3次共计2167亿美元的惊世并购,中小型并购更是不计其数。

然而,20年安全网下,却是辉瑞研发来到了干涸期。2008年,辉瑞开始建立肿瘤学产品线,其中的一个原因便是为了抵消一些最大的非癌症药物即将出现专利悬崖。但这一步棋下得却有些“为时已晚”。

2009年,安全网的漏洞已经越来越大,在价值250亿美元的药品即将专利到期时,面临无“米”之炊的辉瑞砸下680亿美元收购惠氏,以此补上研发管线。

也是从那一年开始,当制药业正面临着研发能力下降,各家纷纷转型聚焦处方药业务时,研发生产率下降幅度超过同行的辉瑞,也开始大象转身,开启转型之路——向新兴的生物技术公司靠拢。

2009年至2018年,辉瑞在这近十年的时间里,对自己的研发布局和研发策略进行了调整,与此同时,并购之风逐步停下,取而代之的是不断将与处方药业务关联性较低的业务逐步分拆、出售或者独立上市,包括医疗器械、动物保健、日用品等。

2009年合并惠氏之前,小分子药物仍在辉瑞的传统产品管线中占据主导地位。但那时,生物制剂已经成为解决诸多小分子药物无法攻克难题的重要工具,尤其是在类风湿关节炎等自身免疫疾病和肿瘤领域。另外,生物制品通常价格更高,且极少面临仿制药的竞争。

业内曾分析,辉瑞收购惠氏的主要驱动力之一便是解决其在生物药研发能力上的落后。彼时,辉瑞的目标是在2015年成为此类产品的顶级生产商。但收购惠氏也给辉瑞带来了不小的负担。

收购惠氏后,辉瑞开始在生物药上发力,但其产品组合却拓展至了14个治疗领域,包括心血管和代谢性疾病、肿瘤学、免疫学和炎性疾病、神经病学和疼痛、罕见疾病、疫苗、传染病、眼科、过敏症,呼吸系统疾病和泌尿生殖系统疾病。而对于每个领域的理解深度不同和分散的技术支持,让辉瑞在研发上显得力不从心。当时,辉瑞开发中的药物已经达到139种。

2010年初,辉瑞新药研发临床2期的成功率仅为同行中位数水平的一半。在2016年,这一数字甚至落到了5%的历史最低水平。辉瑞内部分析发现,过于广泛的关注多个治疗领域是造成这一现象的原因。辉瑞已经意识到,要想提高研发生产率,便需要将产品组合基于自身对疾病领域和药物开发的理解做精简。

2014年,辉瑞将一些业务从位于康涅狄格州格罗顿的老实验室和位于剑桥偏远角落的一些实验室搬到了主街附近的两栋大楼里。而这些实验室正是辉瑞近10年来在瑞典裔首席科学官Mikael Dolsten的指导下重建研发业务的基石。

随着Mikael Dolsten于2015年加入辉瑞,辉瑞开始试图向小型生物技术公司一样运转。在Mikael Dolsten指导下,辉瑞将其大部分研究方面的决策权下放给专注于疾病领域的部门。而这些部门的运作实际上就像是公司内部的生物技术子公司一样。

“我们在科研的早期阶段就研究了如何挑选赢家,抛弃输家,”Mikael Dolsten在接受媒体采访时曾说,“我们正在尝试通过赋权给同事,来让公司保持小公司一样的发展势头。”

同时,Mikael Dolsten也开始对研发管线进行大幅度“瘦身”。《The Story Of Pfizer's R&D Turnaround》一文写道,Mikael Dolsten和他的团队在研究了辉瑞有望挤进前三的领域以及做了评估之后,将原来14个治疗领域淘汰掉了9个,留下5个。

这篇文章指出,辉瑞首先选择留下的是肿瘤学,主要是乳腺癌、前列腺癌和肺癌治疗。该团队认为他们在设计分子上的优势可以推动这一领域发展。同时,辉瑞也在重点关注细胞周期调控,这是其药物Ibrance在乳腺癌方面取得成功的原因之一。

而近些年,辉瑞亦在积极参与CAR-T细胞疗法,以对抗癌症。从2014年起,辉瑞便在细胞疗法上有所布局。最近的一次来自于2018年,辉瑞与Allogene Therapeutics达成了CAR-T合作,辉瑞也成为了Allogene最大的股东。

其次是炎症和免疫学,这个领域是众多疾病的基础;第三个则是疫苗,而这建立在收购惠氏后获得的肺炎球菌疫苗的优势之上。不过,Mikael Dolsten也坦言,辉瑞需要一个从肺炎球菌疫苗拓展为拥有包括细菌、病毒和癌症疫苗在内的丰富管线。

另外,辉瑞还希望继续进入内科药物领域,因为肥胖和糖尿病的流行使得民众对新药有着巨大需求。最后便是其传统的血友病和生长激素业务。与此同时,随着该公司开始建立罕见病药物管线,该团队也开始涉足基因治疗。“这导致辉瑞公司成为首批投资基因疗法的大型制药公司之一,这彻底改变了罕见病药物的研发。”Mikael Dolsten表示。

在此番精简后,辉瑞研发领域便重点集中在了肿瘤、炎症和免疫、疫苗、内科和罕见病领域。而在其研发管线中,辉瑞在保持小分子领域依旧处于领先地位的同时,也将其比例从2010年的62%逐步下降到2019年的38%。

另外,与研发管线一同精简的,还有辉瑞的研发投入。2010年前,辉瑞每年的研发投入约在94亿美元左右,到了2019年,其研发投入已经下降至约80亿美元。尽管研发投入减少了,但辉瑞在每个领域的投入反而得到了增强。“有时候你拥有的资源少,会逼迫你做出艰难的决定并确定优先顺序。”Dolsten曾在接受媒体上坦言道。

2017年,调整的效果开始显现。有数据显示,2010年至2016年,辉瑞平均每年可以将一个药物推进至临床Ⅲ期,但2017年之后,这一数字已经为2．3。在其药物管线中,典型的案例是辉瑞在JAK抑制剂上的长期投资。曾有专业人士指出,辉瑞的JAK抑制剂产品组合是业内最全面的管线之一,其包括JAK1抑制剂、JAK3抑制剂、TYK2抑制剂、以及TYK2/JAK1抑制剂。

值得注意的是,在此次精简中,辉瑞终止了其神经科学研发项目,包括阿尔兹海默症和帕金森病的新药研发,裁员300人。Mikael Dolsten承认,神经科学领域的巨大医疗需求的确非常难满足。不过,辉瑞并不是选择完全放弃这个领域,而是决定与贝恩资本联手,将其神经科学管线分拆组建成了一家新公司Cerevel Therapeutics。

与此同时,辉瑞制定了一项为期五年的计划,投资6亿美元作为风险投资基金,其中高达1．5亿美元用于神经科学。换言之,辉瑞仍在通过Cerevel努力地做创新并且推动神经科学研究的进步。而这种模式,日后也被延用到了培育肿瘤、炎症和罕见病公司。

10亿重磅药物难造,辉瑞能否填补研发干涸期?

十年过去,辉瑞已经建立起了一个全新的管线,包括97个项目,其中有超过一半是新分子实体(NME),另外还有10个基因治疗项目。

具体来看,在辉瑞优先留下的肿瘤领域里,其在拥有一系列靶向治疗方案的基础上,亦在开拓联合治疗方案。目前,辉瑞在肿瘤免疫治疗领域依旧在追赶,其与默克合作的PD-1药物Bavencio获批了用于治疗两种罕见癌症,但该药在后续的适应症拓展中并不顺利——在其他诸如胃癌、卵巢癌等癌症治疗的四项后期试验中均失败了。

2018年,辉瑞定下了“15in5“计划,即在2018年至2022年的5年内推出15个重磅药物。一年后,Mikael Dolsten在接受媒体采访时表示:“辉瑞公司的15in5计划进展近半,成功多于失败。”但Mikael Dolsten也常提醒,并非所有15个产品都会成为重磅炸弹,有些产品可能会失败。

2019年,销售额近50亿美元的重磅药物Ibrance(哌柏西利)拓展新适应症、用于治疗特应性皮炎皮炎的Abrocitinib 以及20价肺炎球菌结等都曾被寄予厚望。但在2020年,坏消息便传来。Ibrance在早期乳腺癌适应症拓展上折戟沉沙,同一时间,主攻相同适应症的礼来Verzenio却传出了好消息。而在错失这一近40亿美元市场之前,辉瑞还公布了Ibrance的另一项临床失败。

Albert Bourla曾表示,产品线存在的风险是相对的。“在制药行业从来没有安全一说。”他说,“辉瑞预计未来五年的销售额每年或可增长6%,但不表示这就一定会成功达标,如果一切研发顺利,那我们就能增长12%了。”

尽管转型之路走了十年,重磅药物接连遭受打击,辉瑞还是预计,到2025年将为患者带来25个突破创新的重磅药物。因为即将到来的新一轮专利权过期,将给辉瑞造成巨大损失,辉瑞不能再错过救命稻草了。

Lyrica的专利于2019年到期后,辉瑞在2026年之前都不会有任何一种大型药物的专利权到期。这在表面上看来是一件好事,但实则不然。

Albert Bourla曾在接受媒体采访时承认:“对于一家公司来说,一直守着独家销售权不是一件好事,因为这表明你15年前的研发并不成功。辉瑞六年内不失去任何专利意味着我们没有推出任何新产品。”

有外媒统计,从2026年到2029年,辉瑞将失去五种主要药物的独家销售权。受专利到期影响,辉瑞2026年的销售额将减少30亿美元,2027年减少61亿美元,2028年减少47亿美元。

而在销售额减少之际,辉瑞已经没有其他业务可以给予其过多的缓冲。有投资人指出,无论是自主研发还是收购,辉瑞都需要在下一个十年的中期到来之际,研制出一些每年可以赚到10亿美元的药物。而能否做到这一点将决定该公司股票的走势。

从收购方面来看,尽管辉瑞这些年不再依赖并购收购作为增长的主要推动力,但它也没放弃交易。Albert Bourla曾在电话会议上表示:“辉瑞对大规模收购没有兴趣,但会关注那些药物研发进入第二阶段或第三阶段的制药公司。”

他认为,总体而言,公司出售和收购的项目利大于弊。“我们收购了很多业务,不是所有业务都奏效,但那些奏效的给公司带来了极大的推动。总的来说我是满意的。”

而从自研来看,要想在现在造出一个能创造10亿美元销售额的重磅药物已经不是易事。LEK咨询1月份的报告显示,在过去的15年中,大约有一半的药物比分析师的销售预期都低了20%以上。其中,只有五分之一的新药在美国的销售额达到了10亿美元,而超过一半的新药甚至连2．5亿美元的销售额都达不到。

可以看出,对于辉瑞而言,要想实现通过科学技术的重大飞跃来获得增长,是一个艰巨的任务。而对于2019年刚担任CEO的Albert Bourla而言,他的押注则是自己能够让新的重磅商业模式成为公司的独有收入来源。

2020年第三季度,辉瑞拿下了127亿美元的营收,净利润为76．8亿美元,超过此前市场预期的营收122．61亿美元和32．97亿美元。而业绩公布后,辉瑞的股价也出现了大幅上涨。但Lyrica的专利到期还是使其全球销售额相较去年同期的133亿美元下降了5%。而且,包括梯瓦在内的9家公司已经对这个曾售出50亿美金的品种虎视眈眈。

同一年,辉瑞管线进入临床3期的有16个项目。其中,20价肺炎球菌疫苗是继13 价肺炎结合疫苗(沛儿13?)后,辉瑞试图打造的新“疫苗之王”。但广阔的市场空间下,海内外多家药企已经纷纷入场,其中就有疫苗四大龙头之一的默沙东。

可以说,强敌环伺下,当下的辉瑞已经丝毫无法放松。去年6月,辉瑞就启动了一项投资总额高达5亿美元的“突破性增长计划”(Pfizer Breakthrough Growth Initiative)。辉瑞希望透过这项计划,让处于临床阶段的中小型生物技术公司能够顺利迈向下个开发阶段。据报道,该投资计划目前粗略规划会招募7至10家公司成为伙伴,每家投入500至750万美元。

目前,辉瑞已经向4家生物技术公司投资1．2亿美元,其中罕见遗传病治疗公司Homology Medicines获得最大一笔,高达6000万美元;另外3家分别是炎性肠病(IBD)药物开发公司Vedanta(2500万美元),CD47研发企业Trillium Therapeutics(2500万美元)以及前列腺癌治疗研究公司ESSA Pharma(1000万美元)。

而在2020年新冠疫情肆虐之时,辉瑞亦牢牢把握住时机。它与BioNTech合作的新冠疫苗成为了第一个上市的新冠药物。伯恩斯坦研究机构曾预估,在这场新冠疫苗研发竞赛中,排名前五位的公司的销售额将达到约385亿美元,首批上市的公司将获得其中的一半以上。

目前,辉瑞已经率先获得英国和美国的批准,该机构预测其新冠疫苗明年的销售额有望达到143亿元。但接连传出的不良反应,还是为其蒙上了阴影。

如今转型十年的辉瑞,以一副新面孔示人。在全方位转型后,按照Albert Bourla的话说,辉瑞的定位已经不再仅仅从事疾病治疗,而是正在治愈和预防疾病。那么,辉瑞能否在21世纪的第三个十年诞生重磅药物,在下一个专利期到来之际实现自我救赎呢?就在去年,还有一位业内人士曾对辉瑞的管理层表示:“再不专注科学搞研发,就没有药了。”

显然换了logo的辉瑞,仍需咬牙前行。

作者:林怡龄