《自然-通讯》揭示新生儿抗生素使用风险

新生儿接触抗生素后是否会对身体发育产生影响?这是很多父母所关心的问题。

刚刚出生的婴儿极易受到侵袭性细菌感染,例如,经培养证实的早发型败血症(early-onset sepsis, EOS发病率约为 0．5‰～0．8‰ 之间,而晚发型败血症(late-onset sepsis, LOS)发生率则高达 0．61%～14．2%,胎龄越小、出生体重越低,发病率越高。

由于新生儿感染症状缺乏特异性,且病死率高,所以临床医生通常对疑似感染的病例经验性使用抗生素治疗。此前有研究报道,接受抗生素治疗的新生儿在出生后的头几周,会表现出肠道微生物组组成的变化,但这种暴露于抗生素后的长期后果仍然未知。

今天,来自欧洲多国(包括以色列、芬兰、德国、意大利)的科学家团队通过研究发现,新生儿抗生素暴露与长期肠道菌群紊乱有关。有意思的是,男孩在新生儿阶段接触抗生素后的头6年体重和身高增加显著减少,而女孩则没有这种情况。

同时,研究人员还把使用抗生素后 1 个月和 24 个月的婴儿肠道菌群移植到雄性小鼠体内,同样观察到了发育迟缓的现象,在雌性小鼠则没有观察到明显变化。该论文发表在最新一期的《自然-通讯》上。

(来源:Nature Communications)

抗生素对男孩的生长发育影响更明显

研究人员首先在芬兰西南部出生队列(SFBC)中调查新生儿抗生素暴露对其后 6 年生长的影响,该队列包括了 2008-2010 年在芬兰图尔库图尔库大学医院出生的所有 14969 名儿童。

本研究中共纳入 12422 名足月单胎妊娠出生的儿童,他们没有遗传异常或影响生长的严重慢性疾病,也不需要长期预防性抗生素治疗。其中 1151 例(9．3%)新生儿在出生后 14 天内使用了抗生素,根据医院指南,绝大多数受试者接受静脉注射青霉素和庆大霉素的联合治疗。

为了区分抗生素暴露和潜在感染的影响,抗生素治疗被分为了两组:为排除感染的经验性抗生素治疗(513 名新生儿,占研究总人数的 4．1%);因确诊或临床感染而使用抗生素(638 名新生儿,占研究总人数的 5．1%)。

图|芬兰西南出生队列(SFBC)儿童的临床特征(来源:Nature Communications)

研究人员纳入了可能与新生儿抗生素接触有关的潜在混杂因素,开发了一套分层线性混合模型,包括儿童生长、孕龄、出生体重评分、分娩方式、孕前体重指数以及产时抗生素治疗等,作为新生儿抗生素暴露的解释变量。

结果显示,与未接触抗生素的婴幼儿相比,在生命早期暴露于短暂的经验性抗生素治疗,或因感染而接受抗生素治疗的男孩体重显著降低,因感染而接受抗生素治疗的男孩在2岁至6岁之间的身高和体重指数也显著降低

图|新生儿抗生素暴露与男孩体重和身高增加受损有关(来源:Nature Communications)

接下来,他们在一项独立的德国母子调研计划中同样证实了这一发现,该调研使用的是儿童期不确定性风险早期筛查(PEACHES)队列。

PEACHES 群体由 1707 个儿童和他们的母亲组成,其中 535 位新生儿接受过感染和抗生素治疗,新生儿感染和接受抗生素治疗的婴儿与未感染婴儿在出生后 6 个月内的母乳喂养率没有差异。

与未接受抗生素治疗的儿童相比,在新生儿期接受抗生素治疗的男孩(而非女孩)在出生后的头 5 年中体重和身高显著降低。

图|PEACHES队列的调研情况(来源:Nature Communications)

以前的报告表明,婴儿后期接触抗生素可能与超重、肥胖的风险增加有关。但这项研究结果表明,在出生后接受抗生素治疗的男孩在生命早期体重和身高的增加会减缓。而从新生儿时期结束一直到 6 岁前的这段时间里,抗生素使用与男孩和女孩的身体质量指数偏高都有相关性。

研究人员认为,抗生素使用与儿童生长之间的关系,有可能取决于抗生素接触的年龄。他们基于 SFBC 儿童队列对抗生素购买的数据进行了分析,结果也显示婴幼儿在不同的年龄阶段接受抗生素会产生截然不同的影响。

抗生素影响了那些肠道菌群?

抗生素暴露引起的肠道微生物群的紊乱,提供了新生儿抗生素暴露和生长减少之间的潜在因果机制。

在芬兰图尔库大学医院进行的临床试验中,研究人员进一步探究了新生儿抗生素治疗对肠道微生物群的长期影响。共有 13 名新生儿在出生后 48 小时内接受了静脉注射青霉素和庆大霉素的抗生素治疗。另外,从同一研究中选择 20 名在新生儿期未接触抗生素的足月健康新生儿作为对照组。

研究人员在 1、6、12 和 24 个月大时,分别收集了儿童的粪便样本,并通过基因测序和宏基因组学分析其粪便微生物组。

图|抗生素暴露后婴儿肠道细菌定植的改变(来源:Nature Communications)

结果发现,新生儿抗生素暴露与整个研究期间肠道微生物群的显著改变有关。

在 1-24 个月期间,肠道细菌组成逐渐变化,反映了未接触新生儿抗生素的儿童肠道微生物组的成熟(如上图的 a 和 c 所示),而暴露于抗生素的新生儿,则表现出微生物群随着时间的推移而缓慢扩张,且以一种独特且组织较少的模式(如上图的 b 和 d 所示)。

在1个月大时,与未接触抗生素的婴儿相比,接受抗生素的婴儿的肠道微生物群丰富度显著降低。有趣的是,在 6 个月大时,接受抗生素治疗的婴儿达到了对照婴儿的同等丰富度水平,在 12 个月和 24 个月大时,接受抗生素治疗的儿童微生物群丰富度却要明显高于对照儿童。

进一步分析表明,抗生素治疗对婴幼儿体内的双歧杆菌属的影响最大,这种影响一直持续到 24 个月大。双歧杆菌在整个婴儿期都非常丰富,尤其是在哺乳期,此后会随着婴儿断奶和饮食扩展到固体食物,双歧杆菌显著减少。

正如预期的那样,研究人员发现双歧杆菌在 1 月和 6 个月大时占总序列的约 50%,而在 12 个月和 24 个月大时未接触新生儿抗生素的婴儿中,双歧杆菌占总序列的约 25–30%。在所有四个时间点检测中,接受抗生素治疗的婴儿粪便双歧杆菌特征的多样性均低于健康对照组。

这些结果表明,新生儿接触抗生素对肠道双歧杆菌有长期的有害影响,即使在接触抗生素 24 个月后也可以被检测到。

为了确定新生儿抗生素暴露、长期肠道菌群紊乱和生长减退之间是否存在因果关系,研究人员进行了从抗生素暴露和未暴露婴儿到无菌(GF)小鼠的粪便菌群移植(FMT)实验。

在 43 天的观察期内,接受抗生素治疗 1 个月后婴儿 FMT 的雄性小鼠,与接受健康婴儿 FMT 的雄性小鼠相比,相对体重增加显著减少,而这些对雌性小鼠的生长没有产生影响。值得注意的是,当对暴露于抗生素 24 个月后采集的样本进行 FMT 实验时,在雄性小鼠中仍观察到生长损伤情况。

这些结果表明,在新生儿接受抗生素治疗后,男孩的生长减少和肠道微生物群的长期紊乱是有因果关系的。

限制婴幼儿抗生素使用任重道远

研究人员表示,这项工作的意义,揭示了在新生儿期、婴儿期、儿童期使用抗生素对孩子生长造成的长期影响。

在因疑似感染而接受经验性抗生素治疗的男孩中,生长明显减少,而接受完整疗程抗生素治疗的新生儿的生长障碍则更为明显,这是一种新的因果剂量反应关系。

新生儿抗生素暴露与儿童生长受损之间的潜在因果关系,可能是由抗生素引起的肠道微生物群的紊乱介导的,肠道微生物在消化食物和调节肠道能量获取,以及宿主的能量代谢和饱腹感方面发挥着重要作用。

本研究中,在出生后第一天便接触抗生素的婴儿中检测到显著改变的肠道微生物组,其特征是发育不规则,特别是双歧杆菌物种的丰度和多样性减少,这些数据扩展到粪便样本实验观察,直到 24 个月大时,双歧杆菌的显著减少仍然很明显。

同时研究结果表明,新生儿时期接触抗生素可能与生长发育迟缓有因果关系,但婴儿期和儿童期后期使用抗生素可能产生相反的效果,并增加肥胖或超重的风险,尤其是男孩。

这些数据可以解释为,婴幼儿暴露于抗生素的时间和类型可能对肠道微生物群发育和儿童生长影响起到了决定性因素,在小鼠实验中同样有效。

因此研究人员认为,新生儿在暴露于抗生素治疗后,其肠道微生物组缺陷可能会在出生后的头6年损害身高和体重增加,从而带来长期的生理影响。因此,对新生儿抗生素使用不当可能产生有害后果,例如增加儿童生长发育不良、神经发育不良以及身体代谢不良等风险。

此外,该论文也指出,新生儿抗生素暴露对长期健康的影响仍需要进行详细的流行病学和实验研究,在临床环境中,也需要快速准确地识别细菌感染的新生儿,以限制这些易受感染者使用抗生素。