研究显示一种蛋白质可能有助于预防阿尔茨海默病

大脑中β-淀粉样蛋白的异常沉积与阿尔茨海默病有关,德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现了一种潜在的方法可以阻止斑块的形成并促进其降解。

德克萨斯大学西南医学中心1月7日消息

一种叫做甲状腺素运载蛋白的蛋白质可以防止与阿尔茨海默病有关的毒性蛋白质聚集的形成。这项最近发表在《生物化学杂志》(Journal of Biological Chemistry)上的研究可能会为这种脑部破坏疾病带来新的治疗方法。目前,这种疾病还没有真正有效的治疗方法,也无法治愈。

研究于2020年10月9日发表在《Journal of Biological Chemistry》(最新影响因子:4．238)上

研究人员早就知道淀粉样蛋白的粘性斑块是阿尔茨海默病的标志,并且对脑细胞有毒。早在20世纪90年代中期,在这些斑块中也发现了其他蛋白质。

其中一种叫做甲状腺素运载蛋白(transthyretin,TTR)的蛋白质似乎起着保护作用,Lorena Saelices博士解释道,她是UTSW的阿尔茨海默病和神经退行性疾病中心的生物物理学助理教授,该中心隶属于彼得·奥唐纳脑研究所(Peter O’Donnell Jr． Brain Institute)。当患有阿尔茨海默病的小鼠模型基因发生改变,产生更多的TTR时,它们患上类似阿尔茨海默病的速度就会减慢,同样,当它们产生的TTR更少时,它们的症状发展得更快。

Saelices补充说,在健康人和动物身上,TTR有助于将甲状腺激素和维生素A衍生物视黄醇运送到身体所需的地方。为了完成这项工作,TTR形成一种四聚体——一种类似于由四个相同的小叶组成的三叶草的形状。然而,当它分裂成称为单体的分子时,这些单独的碎片就像淀粉样蛋白一样,形成粘性纤维,在心脏和神经中聚集成有毒的团块,从而导致罕见的疾病淀粉样变性。在这种情况下,淀粉样蛋白在器官中堆积并干扰它们的功能。

Saelices想知道TTR在预防和导致淀粉样蛋白相关疾病方面的不同作用之间是否存在联系。“TTR具有如此相反的功能,这似乎是一种巧合,”她说,“这怎么可能既有保护作用又有危害呢?”

为了探索这个问题,她和她的同事开发了9种不同的TTR变体,它们具有不同的倾向,可以分离成聚合的单体,形成粘性纤维。一些做得很快,而另一些则很慢。还有一些则非常稳定,根本不会分解成单体。

当研究人员将这些TTR变体与β-淀粉样蛋白混合,并将它们置于神经元细胞上时,他们发现β-淀粉样蛋白的毒性存在明显差异。分离成单体并迅速聚合成原纤维的变体对淀粉样蛋白提供了一定的保护,但这种保护是短暂的。那些分离成单体但需要更长的时间聚合的聚合物提供了更长的保护。而那些从未分离成单体的变体根本无法保护自己免受淀粉样蛋白的伤害。

Saelices和她的同事怀疑部分TTR与淀粉样蛋白结合,阻止淀粉样蛋白自身聚集。然而,当TTR以四聚体形式存在时,它的重要部分似乎是隐藏的。果不其然,计算研究表明,当叶状细胞结合时,隐藏的蛋白质片段可以粘附到淀粉样蛋白上。然而,这一碎片往往会自己粘在一起,迅速形成团块。在用化学标记来阻止自结合后,研究人员创造出了可以防止溶液中有毒淀粉样蛋白团块形成的肽,甚至可以分解已形成的淀粉样蛋白斑块。修饰后的TTR肽与淀粉样蛋白的相互作用导致转化成一种叫做无定形聚集物(amorphous aggregates)的形式,这种形式很容易被酶分解。此外,修饰肽可以防止淀粉样蛋白的“播散”,即从阿尔茨海默病患者中提取的β-淀粉样蛋白原纤维可以模板化形成新的原纤维。

Saelices和她的同事们目前正在小鼠模型上测试这种修饰过的TTR肽是否能够阻止或减缓阿尔茨海默病的进展。她说,如果他们成功了,这个蛋白质片段可能会成为治疗这种顽疾的新疗法的基础。

“通过解开TTR的双重角色之谜,”她说,“我们或许能为阿尔茨海默病患者带来希望。”

参考文献

Source:UT Southwestern Medical Center

Protein that can be toxic in the heart and nerves may help prevent Alzheimer’s

Reference:

Cao Q, Anderson DH, Liang WY, Chou J, Saelices L． The inhibition of cellular toxicity of amyloid-β by dissociated transthyretin． Journal of Biological Chemistry． 2020;295(41):14015-14024． doi:10．1074/jbc．RA120．013440．

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