从“大炮打蚊子”到精准医疗：肿瘤治疗的进化

“我从来不敢跟晚期肺癌病人说他可以停止治疗，但我会鼓励病人好好坚持免疫治疗，（在治疗效果很好的情况下）或许过了两年可以考虑让他停药。 ”11月7日，在进博会默沙东组织的一场圆桌论坛中，北京协和医院呼吸与危重症医学科主任张力教授这样说道。

由于发病率呈持续上升态势，癌症已经成为中国五类高发疾病之一。根据Global Cancer Observatory的数据，目前在中国平均每10分钟就有55人死于癌症；全球约有50％的胃癌、肝癌和食道癌病例来自中国。

面对日趋严峻的患癌现状，目前主要的肿瘤治疗方式仍然是手术、放疗和化疗。但随着对癌症的理解日渐深入，人类在不断地开发更多的治癌“利器”——靶向治疗、免疫疗法成为“种子选手”。

具体而言，自 2002 年首个小分子靶向药伊马替尼上市为起点， 随后平均每年有 1－2 个小分子靶向药上市，作用靶点也从 Bcr－Abl 扩展到 EGFR、ALK、VEGFR 及多靶点作用。

目前小分子靶向药研发竞争格局激烈，主要集中在 EGFR 抑制剂、ALK 抑制剂和多靶点抑制剂上。根据中信证券的报告，EGFR 抑制剂已进入第三代研发竞争阶段，明星品种奥希替尼的厂商阿斯利康成最大赢家，而贝达药业是国产赢家。

近年来，免疫疗法也正在崛起。2018年，美国科学家詹姆斯·艾利森和日本医学家本庶佑因在肿瘤免疫疗法（IO）上作出了开拓性贡献而获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。他们发现，免疫疗法可阻止癌细胞对T细胞的控制，免疫系统随即恢复对肿瘤的查杀。

在一众免疫检查点之中，PD－1成为“众星捧月般”的存在。癌细胞表面的PD－1和T细胞表面的PD－1结合会使T细胞凋亡瓦解，阻断PD－1成为消灭癌症的新方法。

而PD－1抑制剂也成为近年来备受关注的生物药之一。截至目前，NMPA（国家药监局）先后批准上市了 6 款 PD－1 单抗，其中2款为进口分别为帕博利珠单抗（Keytruda，默沙东）和纳武利尤单抗（Opdivo，BMS），4款为国产分别为特瑞普利单抗（君实生物）、信迪利单抗（信达生物）、卡瑞利珠单抗（恒瑞医药）和替雷利珠单抗（百济神州）。而国内“扎堆”研发PD－1免疫检查点的趋势愈演愈烈，公开资料显示目前国内有160多家企业都在研发同类药物。

从“大炮打蚊子”到精准医疗：肿瘤治疗的进化

在北京大学国际医院副院长、肿瘤中心主任梁军教授看来，肿瘤治疗目前经历了三个阶段：第一阶段是化疗，第二阶段是靶向治疗，第三阶段是免疫治疗。“免疫治疗，可以说是把肿瘤治疗发挥到了登峰造极的阶段。”他表示。

化学疗法是一种标准有效的传统治疗方法，它能靶向杀灭快速分裂的癌细胞，但是化疗也会损伤健康细胞，尤其是增殖旺盛的细胞（如骨髓、胃肠道上皮、头发根部）也具有抑制、杀伤作用，造成“杀敌一千自损八百”的后果。此外，机体对化疗药物的耐药性也使其疗效进一步降低。

但是如果因为化疗的种种副作用，而直接“去化疗”则是不现实的。“化疗在肿瘤治疗中功不可没，去掉是不可能的，应该思考如何改进。”张力举了治疗乳腺癌的靶向药赫赛汀的例子。赫赛汀中插入了一个拓扑异构酶（肿瘤化疗的重要靶点）抑制剂，它会随着靶向药达到肿瘤细胞后释放。“这就克服了传统化疗’大炮打蚊子’的现象，因此除去化疗负面的影响是努力的方向。”

而靶向治疗靶则是通过药物抑制肿瘤发生、发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的一种治疗手段。具体而言即通过抑制酪氨酸激酶（肿瘤细胞的上皮生长因子受体）这个靶点，减少血管形成，抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞死亡，从而杀伤肺肿瘤细胞。

以肺癌为例，分子靶向治疗已经成为肺癌慢病化的关键。张力认为，两三年后，可能免疫治疗将是肺癌慢性化的第一推动力。

和前两者相比，免疫疗法致力于击破癌症的生存策略。“免疫治疗是找到肿瘤（治疗）的根本了，（肿瘤的出现）实际上是免疫出了问题，随后基因、细胞、组织和脏器才连续出现问题。”张力解释。

默沙东的中国免疫治疗“棋局”

在进博会上，默沙东中国研发中心临床研究助理副总裁吴健宇介绍，默沙东在中国有超过60项临床研究项目，涉及18种肿瘤。其中，K药在中国获批了五项适应症，分别针对黑色素瘤、肺癌、食管癌。其中肺癌的适应症有三个，均针对非小细胞肺癌，两种适应症为联合治疗，一种为单药治疗。

就全球而言，K药获批的适应症已达到27个，涉及16类瘤种以及2个不限癌种，它是获批适应症最多的PD－1单抗。据著名的投资机构evaluatePharma分析， 2024年K药将成为最畅销的肿瘤药物，年销售额达到126．8亿美元。

实际上，国内很早就开启了肿瘤的免疫治疗。

“国内病人（从临床研究开始算）用到这个药，已经有近十年的时间。”张力教授表示，值得注意的是，东方人在PD－（L）1抑制剂的临床数据上优于全球，在吉林省肿瘤医院的程颖教授牵头的KEYNOTE－407项目（K药联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC）中，中国亚组的数据比全球要好。

可以看出，K药与化疗的联合正是肿瘤治疗的一次“新旧互补”。正是因为看到PD－1抑制剂的广阔应用场景，目前国内该领域市场处于“厮杀”状态。

在头部企业抢先获得先发优势后，适应症尤其是大适应症成为竞争的焦点。此外，随着医保谈判快速推进，今年的PD－1市场可谓战况激烈，据统计8款PD－（L）1产品都进入到新一轮的医保谈判目录。

面对这样的竞争现状，吴健宇对亿欧大健康表示，默沙东的K药在国内采取组合型战略——更多、更快、更新：

更多——不仅仅涉及晚期的、末线的病人，还有利用联合化疗和新的靶点药物来推向一线病人；同时还有辅助和新辅助，也为早期病人、手术期的病人，发起更多临床实验；

更新——联合多个靶点、像CTLA－4 和HIF－2α（2019年获得诺奖的靶点）等创新靶点、PARP抑制剂、VEGFR抑制剂、化疗等；

更快——参加全球同步研发，争取缩短在全球第一个批准和中国批准的时限。

在瘤种的布局上，自2015年起，默沙东中国研发中心制定的战略措施是“四大一小”：“小”指的的是黑色素瘤，尽管该瘤种很少受到关注，但实际治疗需求很高；“四大”是指在中国和亚洲高发的四类肿瘤——肺癌、胃癌、肝癌和食管癌。

下道“曙光”：不是“有病治病”而是“不得病”

不久前，英国《自然》杂志报道称，免疫疗法现在是癌症治疗的支柱。“目前来看，肿瘤治疗的最大突破将是免疫治疗。”梁军表示，多年来肿瘤治疗的重点都集中在“有病治病”上，但“能不能不得病”才是最关键。

未来预防性癌症疫苗将是肿瘤治疗的一个重大方向。癌症疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗。其中，HPV疫苗是目前进展较快的癌症预防性疫苗，它能预防人乳头瘤病毒感染。已有临床数据证实，某些HPV亚型与宫颈癌、阴道癌、肛门癌等有关。

目前已上市的HPV疫苗主要分为三种——二价、四价和九价，默沙东坐拥四价和九价HPV疫苗。谈及这类疫苗的研发进展，吴健宇透露，目前研究发现，HPV疫苗对HPV相关的头颈癌也有预防作用，但该适应症还未在国内获批。除了癌症预防性疫苗，在默沙东管线中，也有癌症治疗性疫苗和mRNA癌症疫苗。

近日，致力于开发mRNA疫苗和疗法的Moderna公司宣布，该公司开发的个体化癌症疫苗mRNA－4157在早期临床试验中获得积极结果。mRNA－4157与K药联用治疗HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的 I 期临床试验，达到了50％（5／10）的总缓解率（ORR）和9．8个月的中位无进展生存期（mPFS）。以前发布的Keytruda单药治疗的ORR为14．6％，mPFS为2．0个月。这一结果进一步展示了mRNA疫苗在预防传染病以外，同时具有治疗癌症的潜力。

事实上，癌症疫苗的研发并不简单。曾于2012年在美国研发治疗性疫苗的吴健宇坦言，肿瘤疫苗仅药学方面的研究就有很多挑战，比如能让人体产生很好的免疫反应方法、与免疫治疗药物联用的最佳时机、不同病人的选择等。

“癌症疫苗不仅指的是通过打针产生抗体预防疾病，而且还要与免疫药物、靶向药物联用发挥作用。”梁军补充说。据了解，默沙东的部分疫苗也将与免疫治疗开展更多联用。

除了癌症的预防，在癌症治疗上仍有很多亟需补足的“功课”。NGS癌症伴随诊断检测就是其中之一。伴随诊断测试不仅能检测分子靶标，还能监视药物在治疗过程中的脱靶现象，预测药物的不良反应及潜在毒性，起到很好的用药指导作用。

而目前国内NGS癌症伴随诊断渗透率较低，这主要源于医生的意识不高和靶向治疗的可用性有限。根据兴业证券发布的研报，2019年中国仅有6．4％的晚期癌症患者和被建议进行癌症基因分型检测的癌症患者采用NGS癌症伴随诊断检测，而美国这一比例为 23．5％。

在药物研发方面，梁军教授表示，原发耐药的驱动基因也将是未来的研究方向。此外，人工智能有望加速药物研发历程，快速寻找靶点。

作者：秘丛丛