现代创新的免疫疗法，为什么失效？

文／陈根

目前，全世界罹患癌症的人数依旧在迅速增长。癌症在基因水平上千变万化，而即便是现代医疗，用于治疗的药物和手段也非常有限。

除了传统的手术、放疗和化疗外，免疫治疗、靶向治疗、介入、射频等新兴的治疗方式不断涌现，其中，免疫治疗更是作为一种创新治疗方式被肿瘤治疗研究寄予希望。

癌症免疫疗法的设计思路就是通过增强人体本身的免疫系统，清除体内的肿瘤细胞。遗憾的是，免疫治疗仅对30％左右的晚期癌症患者有效，对大部分患者没有反应。这一局限也成了学界努力的方向之一。

近日，由多伦多大学唐纳利细胞与生物分子研究中心的研究人员在《自然》上发表了最新的关于癌症免疫治疗的研究。

其中，研究人员利用基因编辑工具CRISPR突破性地鉴定出182个癌症中固有的免疫逃逸基因，绘制了癌细胞逃离免疫系统杀伤的基因图谱，为免疫疗法在不同类型的患者及癌症中的有效应用铺平了道路。

在这项研究中，研究人员使用CRISPR－Cas9技术，构建了一个能够敲除19069种编码蛋白的基因的向导RNA（gRNA）库，随后敲除了来自乳腺癌、结肠癌、肾癌和皮肤癌的6种不同癌细胞系中编码蛋白的基因，并将这些癌细胞与杀伤性T细胞（CTL）放在一个培养皿中，从而观察哪些基因的敲除使癌细胞对T细胞的攻击更具耐性。

结果发现，182个“核心癌症固有免疫逃逸基因”，这些基因的缺失使癌细胞对T细胞的攻击更具有抗性。更为重要的是，其中很多基因以前未发现与免疫逃逸存在联系。

此外，自噬作为细胞加速循环利用其成分以减轻压力后损伤的过程，长时间以来一直被认为是细胞逃避应激的关键。而在此次研究中，研究人员将自噬途径鉴定为癌细胞逃避细胞毒性T淋巴细胞的保守介质，并显示该途径是抵抗细胞因子IFNγ和TNF诱导的细胞毒性所必需的。

通过绘制基于细胞因子和细胞毒性T淋巴细胞的遗传相互作用以及体内CRISPR筛选，研究人员展示了自噬的多效性如何控制细胞毒性T淋巴细胞杀死癌细胞的内在逃避，并且强调了这些效应在肿瘤微环境中的重要性。

这项研究扩展了人们对癌细胞免疫逃逸机制相关的遗传路径的了解，对于开发新的癌症免疫疗法无疑具有重要意义。