基因测序的多次技术变革

未来未至，但正在预演。

刚刚过去的10．1长假里：美国风电公司新纪元能源，市值一度超过埃克森美孚，成为美国最大的能源公司；福莱特玻璃与信义玻璃，两家太阳能光伏玻璃公司，则在领涨港股；电动车主干道上，特斯拉与比亚迪股份，依然各自红透半边天。

比起新能源赛道的熙熙攘攘，另一个故事显然还在酝酿。

同样在10．1长假里，诺贝尔化学奖被颁给了法、美两位致力于基因组编辑方法研究的女科学家——埃马纽埃尔·沙尔庞捷与詹妮弗·杜德纳。

而在更早一点，全球基因组学领域硬件技术龙头公司Illumina，抛出了80亿美元现金和股票，拟将一家基于基因测序技术的肿瘤早筛公司GRAIL重新并入怀中。

再早一点，则是Illumina针对其潜在竞争对手华大基因的全球性专利战。

春江水暖鸭先知。在基因编辑／基因疗法帷幕徐徐张开的2020年代，一个比肩新能源的新故事即将开讲的此时，是时候需要对基因测序这个黄金赛道做一次粗砺梳理了。

01

技术演变史

“21世纪是基因的世纪”。自1977年诞生第一代测序技术以来，基因测序产业已进行多次技术变革。

分子诊断是体外诊断（IVD）中发展速度最快、技术最高的领域，主要技术包括PCR（聚合酶链式反应）、核酸原位杂交、基因测序和基因芯片等。其中，基因测序是分子诊断的主流技术方向。

从定义来看，基因测序是一种新型基因检测技术，能够从血液或唾液中分析测定基因全序列，预测罹患多种疾病的可能性，个体的行为特征及行为合理。例如，此次疫情大批量使用的新冠核酸检测试剂盒，就是基于基因测序技术研发而来。

技术发展与进步是行业驱动的核心要素，也推动着基因测序从科研走向临床。基因测序的演变史，就是一部“技术进化史”。

自1977年诞生第一代DNA测序技术以来，共进行过四次技术变革：

图1：基因测序技术发展历程 来源：前瞻产业研究院、国元证券研究中心

第一代DNA测序技术是基于Sanger双脱氧终止法的测序原理，结合荧光标记和毛细管阵列电泳技术来实现测序的自动化，基本方法是链终止或降解法。

不过，虽然Sanger测序技术具有测序读长长、准确率高的优点，但由于通量低、成本高，没有得到大规模应用。

第二代测序技术（高通量测序）的诞生，给行业带来了颠覆性的变化。

高通量测序技术（NGS），是指通过模板DNA分子的化学修饰，将其锚定在纳米孔或微载体芯片上，利用碱基互补配对原理，在DNA聚合酶链反应或DNA连接酶反应过程中，通过采集荧光标记信号或化学反应信号，实现碱基序列的解读，一次性可完成几十万至上百万条序列的测定。

简而言之，NGS就是一种可以边合成边测序的高通量测序技术，能通过一个样本获取多种基因类型的信息，不仅效率高，而且一次性检测大量基因的费用更低。

凭借高通量、低成本、测序时间端等优势，NGS技术在全球测序市场中占据主导地位，应用领域包括无创产前检测（NIPT）、胚胎植入前遗传学诊断／筛查（PGD／PGS）、遗传病诊断、肿瘤诊断和个性化治疗、致病基因检测、病原微生物检测等。

图2：四代测序技术对比 来源：公开资料整理，国元证券研究中心

而第三代（单分子测序）和第四代（纳米孔外切酶测序），虽然在ctDNA测序、单细胞测序等具有明显优势，但由于错误率较高、分析软件不够丰富等原因，商用受到一定限制。

目前，基因测序已经能够通过不同的检测技术来满足多元化的临床需求，主要应用在肿瘤诊断、遗传病检测和产前诊断中。基因检测的结果主要用于临床用药参考与用药指导。

例如，在肿瘤治疗中，医生可以借助基因测序技术来诊断肿瘤患者基因突变的种类与状态，从而选择最适合的靶向药物，并且制定个体化治疗方案，达到精准治疗的目的。

图3：基因测序临床应用 来源：科学网，中银证券

根据测序中国统计，我国国产肿瘤分子诊断产品的技术应用趋势与欧美市场基本一致，目前PCR技术仍是伴随诊断的主流技术，主要应用在非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等方面。

不过，PCR技术的缺点就在于只能检测已知突变，NGS技术却可以一次性检测出全部突变。未来，两种检测技术将形成“优势互补，长期共存”的格局，加速推动肿瘤伴随诊断行业的发展。

以NGS测序技术为例。

艾德生物在2018年11月获国家药监局批准的人类10基因突变联合检测试剂盒（商品名：维惠健），是我国首个跨癌种的NGS检测产品，能用于定性检测非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）患者EGFR／ALK ／ROS1／RET／KRAS／NRAS／PIK3CA／BRAF／HER2／MET基因变异。

图4：艾德生物的NGS产品线 来源：公司财报

另外，基因测序巨头Illumina和华大基因也分别基于自身的NGS平台推出了癌症panel检测产品，前者可以检测48个基因，后者的检测基于NimbleGen探针杂交捕获测序技术，包含1053个肿瘤相关基因。

02

外资占主导地位

基因测序的产业链分为上游（设备、耗材及试剂）、中游（测序服务）、下游（科研机构、医院、药企、个人）。

从上游的竞争格局来看，主要以Illumina、ThermoFisher（赛默飞）等外资和华大智造、博奥生物等国内设备厂商为主；国内的耗材及试剂生产商则以达安基因、艾德生物为主。中游测序服务方面，华大基因、贝瑞基因（SZ：000710）、泛生子、燃石医学等占据大部分市场份额。

图5：基因测序产业链 来源：公开资料整理，国元证券研究中心

虽然我国诊断试剂发展迅速，已基本实现国产化。但是，我国基因测序技术整体仍落后于发达国家。

在诊断仪器领域，我国仪器占比较小。尤其是技术壁垒极高的数字PCR仪和基因测序仪等高端仪器，仍被Illumina、LifeTech、Roche等外资品牌占主导。

目前，国内仅有华大基因等个别品牌拥有自主研发生产的基因测序仪，且代际落后；大部分企业仍是通过OEM（贴牌）和合作研发的模式来完善产业链布局。例如，达安基因（SZ：002030）的DA Proton、贝瑞基因的NextSeqCN500、安诺优达的NextSeq550AR等。

根据数据显示，Illumina和Thermo Fisher合计占据国内基因测序仪67％的市场份额，华大智造（华大基因兄弟公司）则占33％。

而且，在国内测序服务市场，不仅企业众多竞争激烈，很多厂商还不具备自主研发基因测序仪和核心试剂的能力，导致议价能力弱。虽然目前由华大基因占据着主导地位，但是却屡屡受Illumina巨头“卡脖子”，成长之路颇为坎坷。

03

基因界的华为海思？

通信行业的核心在于芯片，基因行业的核心设备在于基因测序仪。如果说华大基因是“基因界的华为”，那么华大智造就是“基因界的华为海思”。

基因测序技术的不断演变，是华大智造（华大基因）与Illumina抗衡的最有力武器。

2013年，Illumina曾两度起诉美国测序仪厂商CG公司侵害其专利权，导致后者濒临破产，最终被华大基因以1．176亿美元收购。

2014年7月，在CG公司技术基础上研发的BGISEQ－100、BGISEQ－1000基因测序仪器及配套试剂获批，是我国首个基因测序仪。

同年，Illumina推出的HiSeq X Ten基因测序仪，能使测序成本大幅下降至1000美元，由此奠定了其在全球基因检测设备市场的龙头地位。

2015年，华大基因相继推出了自主研发的高通量测序系统“超级测序仪”Revolocity和桌面化测序系统BGISEQ－500，实现了基因测序全产业链布局。

2016年，华大智造成立，与华大基因同属华大集团旗下。一家负责先进制造，一家负责先进服务，两者形成“兄弟”关系。

2018年，华大智造发布了自主研发的超高通量基因测序仪MGISEQ－T7，单日数据产量可达6TB，是全球单日生产能力最强的基因测序仪。

目前，华大智造已发展成为国内唯一、全球第三家能自主研发并量产临床高通量基因测序仪的企业，全球服务超过600家客户，遍布全球50个国家和地区。2019年，为华大基因贡献了95％的测序仪。

根据官方数据显示，截至今年5月，华大智造基因测序仪全球装机量达到1700台，超过Illumina（公开资料显示1．1万台）的1／10，在国内的市场占有率超过1／3。

但是，由于核心元器件（测序仪与相关标准）仍被Illumina“卡脖子”，导致双方爆发了闻名中外的专利之争（详见：《华大基因：决战黎明破晓前》）。

原创性技术或颠覆性技术掌握在他人手里，是技术型企业的核心风险。有了CG公司的前车之鉴，华大基因往后不仅要在核心技术上寻求颠覆性突破，还要在专利战上的法律策略以及经验等方面强化自身——而这也将在很大程度上决定其投资价值的大小与市值的走势。

略感庆幸的是，基于高通量测序仪等平台，华大基因的产品覆盖了生育健康、肿瘤防控、感染防控、多组学大数据与合成业务四大领域，全产业链优势较为明显。

图6：华大基因的产品矩阵 来源：公司财报

业绩方面：生育健康是华大的核心业务，2019年实现收入11．76亿元，营收占比为42．11％，毛利率达69．53％；精准医学业务实现收入5．71亿元，占比20．45％，毛利率为66％。今年上半年，受新冠肺炎疫情的影响，核酸检测试剂盒销售大增，使得精准医学业务实现收入29．92亿元，营收占比大幅提升至72．88％，毛利率也提高至70．52％。

也正是在全产业链、多元化的产品结构支撑下，华大基因的整体业绩多年来一直保持着稳健增长。

除了在基因测序仪领域，华大基因要与跨国巨头竞争以外，在无创产前检测（NIPT）领域，也同样需要面临诸多国内龙头企业的竞争。

贝瑞基因凭借着先发优势、丰富的临床数据积累以及自身技术和平台优势，与华大基因占据着绝大部分市场份额，2018年市占率合计约为70％。

截至2019年，华大和贝瑞NIPT累计检测样本量分别达到600万例和350＋万例，遥遥领先其他同行，形成双寡头格局。

贝瑞基因是国内最早布局NIPT领域的企业。早在2008年，公司创始人周代星博士便与“NIPT之父”卢煜明教授强强联合，在《PNAS》上发表了NIPT实验室的初步验证结果，开启了产前检测的时代。

2011年9月，贝瑞自主研发的全球首个NIPT检测产品“贝比安”获批上市。

同时，华大基因也在2012年推出了“NIFTY”检测产品。而且，2018年10月推出的升级版NIFTY?全因2．0产品，能检测出更多染色体或基因遗传疾病，弥补了国内NIPT在单基因疾病检测应用领域的空白。

04

结语：须以芯片产业为鉴

总的来说，在技术快速更新迭代的变革下，中国基因测序产业近年来发展迅速，诞生了华大基因、贝瑞基因、艾德生物等本土龙头企业；市场空间也在不断扩大——从早筛到诊断再到治疗，成长性非常高，的确是名副其实的黄金赛道。

但由于核心技术仍掌握在外资巨头手里，也使得华大基因与Illumina的专利战在当下显得极为突兀。可以预见，国内基因测序企业在走向全球化的进程中，势必要面对一场又一场的“卡脖子”攻坚战。

在国产化替代、精准医学等趋势下，国内基因测序企业要想顺利地走向全球化、打好“卡脖子”攻坚战，关键就在于能否掌握核心技术。反之，就会像当前的芯片产业那般，处处受制于人。