睡觉成为大难题，治疗睡眠障碍，正在成为研究的方向

文/陈根

睡眠作为生命过程重要的组成部分,占据了每个人生命至少三分之一的时间,对于人体的重要性不言而喻。

2019年9月《美国心脏病学会杂志》的一份对近五十万人的睡眠进行研究的结果表示,每晚睡6-9小时是适宜的睡眠时间,7至8小时则更优,而睡眠不足5小时的人,心脏病发作的几率比睡7至8小时的人要高出52%。

此外,其他大量的研究进一步显示,癌症、糖尿病、肥胖、抑郁症、阿尔茨海默病以及其他精神疾病的患病风险上升都与睡眠不足有着某种关联。

显然,睡眠不足并不仅仅是多打几个哈欠那么简单,对大部分人而言,睡眠不足无异于透支自己的生命。在《2018中国睡眠质量调查报告》中,16%的被调查者存在夜间睡眠时间不足6个小时,表现为24点以后才上床睡觉,并且在6点之前起床;而有83．81%的被调查者经常受到睡眠问题困扰,其中入睡困难占25．83%,浅睡眠者有26．49%,睡眠问题依旧严重。

事实上,对于具体的个人,睡眠既有一定的共性,也有一定的差异性,对睡眠差异性的了解或将帮助我们选择一个更适合自己的生活方式。

健康睡眠因人而异

如前所述,7至8小时的每日睡眠是被公认的健康睡眠,但何时睡,如何睡却因人而异,这与个人的生物钟或昼夜节律有着紧密联系。

生物钟或者昼夜节律存在于人体每个细胞和器官中。位于下丘脑前部、视交叉上方的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN),是调节从进食、睡眠到荷尔蒙分泌各种生命活动节律的重要生物中心。

当光线照在视网膜上,神经元把“白天”的信号传输到视交叉上核,视交叉上核便能够统一调控体内诸多的生物钟,使之同步运转,并与外界环境日夜变化的线索相一致。然而,人体对这些光暗线索产生的反应却各有差异。

根据不同的人对光暗线索的敏感程度,科学家们提出了“时型”(chronotype)的概念。时型为早型的人,可能在日初时就会开始他们的日间生理活动,更早一点的则在天亮之前。对于时型为晚型的人,日间生理活动的开启则要相对延后,睡眠时间也相对延长,可能一小时,也可能更久。

此外,一个人的时型会随年龄增长而变化,这也是为什么随着年龄增长而出现越醒越早,越起越早的原因。根据肯特大学的神经生理学家研究,衰老会引起视交叉上核对光的敏感性显著降低,加之负责传递光信息的谷氨酸受体(NMDA)在重置生物钟方面能力的弱化,使得昼夜节律的功能被削弱。

除了年龄的影响因素,时型的个人差异与基因也有着必然关系。

在研究人员让试验者们在不用上班或上学的日子里记录睡眠模式的情况下,11 点睡 7 点起的人最多,这代表了一个平均时型。

具体来说,平均时型的人的视交叉上核会在 9 点就下令分泌睡眠激素褪黑素,让他们觉得困,肠胃蠕动也减缓,10 点半左右体温降低,准备入眠。然后早上 6 点半的时候,在视交叉上核的调节下血压升高,慢慢苏醒, 10点达到思维最灵敏的状态。

但对于晚型的人来说,所有这些日间生理活动则发生得更晚,且无力改变。相较于平均时型,当晚型的人被强迫早起,他们表示,会像坐飞机飞过了几个时区一样难受。

不同的时型源于基因的差异:视交叉上核里的脑细胞有一些“时钟基因”,它们的活动在一天之中的不同时间被激发、关闭,随之所生产的蛋白质的量也呈波浪状起伏。这些蛋白质作为信号,调节各种生理现象。

研究以早起的家庭时,科学家们发现,同一家庭的成员都携带有相同的“时钟基因”基因突变。也就是说,习惯早起还是晚睡,在某一程度上说,是遗传的。

这也提示我们,在保证睡眠时间的同时,也要保证生物节律的健康,如何睡得健康,也将成为更大的挑战。

与众不同的短睡眠基因

如果说时型的差异决定了大多数人的睡眠差异,那么,短睡眠基因则决定了小部分人与众不同的睡眠。

2009年,《科学》杂志刊登了加州大学旧金山分校的研究团队关于发现第一个短睡眠基因——DEC2的研究成果。研究显示,DEC2能调节哺乳动物的睡眠长度。携带DEC2基因的特定突变的人,平均每晚只需要睡6．25小时,而缺乏这种基因突变的人平均需要的睡眠时间为8．06小时。

第一个短睡眠基因的发现首次提供了基因与睡眠的决定性证据,证明在少数情况下,天生的短睡眠是可遗传的。当然,这种突变非常罕见,只有一部分短睡眠者可以用这种突变来解释,它并不适用所有短睡眠者。

十年后,来自同一个实验室的研究人员在《Neuron》上发表了第二个短睡眠基因的研究成果,这与一种被命名为ADRB1的基因有关。

实验中,科学家筛选了具有“自然短睡眠模式”人群的基因,使用遗传连锁分析和全外显子组测序鉴定后,他们发现了由ADRB1基因编码的β1肾上腺素能受体(adrenergic receptor)的蛋白质突变形式,揭示了一种新颖且非常罕见的变体。

随后,研究人员对小鼠进行基因工程改造以使其携带突变的ADRB1基因变体。结果表明,具有突变的ADRB1基因的小鼠平均比普通小鼠睡眠少55分钟。由于背脑是脑干的一部分,是已知控制睡眠的脑区,涉及潜意识活动如呼吸和眼球运动以及睡眠。这引发了ADRB1基因与背脑的进一步分析,分析后发现,ADRB1基因在背脑中高度表达,似乎影响背脑的神经元及其活动水平。

此外,背脑正常ADRB1表达神经元不仅在清醒期间更活跃,而且在REM(快速眼动)睡眠期间也很活跃,而在非快速眼动睡眠期间则保持安静。总的来说,突变神经元比正常神经元的生物行为更加活跃,其影响了小鼠的昼夜节律,导致个体的平均睡眠时间减少。

就在ADRB1基因公布后的不到两个月,第三个短睡眠基因被宣布。有趣的是,三次短睡眠基因的发现和研究公布都来自同一个实验室。第三次,研究人员锁定了一个名为NPSR1基因的突变。

NPSR1负责编码的是一种位于神经元表面的信号蛋白,此前就有研究表明,这种蛋白与睡眠调节有关。与已知的两种短睡眠基因突变一样,这种突变也极其罕见,每400万人中只有不到一人。

为了了解这种基因在大脑中的作用,研究人员在小鼠身上进行了一系列实验。他们利用基因工程让这些小鼠携带了与NPSR1相同的突变基因。他们发现携带NPSR1基因突变的小鼠比不携带这种基因突变的小鼠睡眠时间更短,而且它们的身体活动也更加活跃。

事实上,NPSR1是大脑中促进觉醒的信号通路的一部分。当它被激活时,它会通过附加一个化学修饰来激活同一途径中的其他蛋白质。为了测试NPSR1的突变和非突变版本是否都能以同样的程度激活这种信号通路的组成部分,研究人员将一种能触发NPSR1的化合物注射到正常和被基因改造过的小鼠体内。之后,他们发现突变的NPSR1比非突变的NPSR1激活了更多的下游蛋白。

此外,研究人员的另一项补充实验显示,突变的NPSR1比非突变的NPSR1更容易触发。当这些实验结果结合时,结论表明与短睡眠有关的NPSR1更容易活跃,并且在激活能促进觉醒的其他成分方面也表现得更好。

实际上,研究人类睡眠具有挑战性,因为睡眠既是一种生物学行为,也是一种生物学功能。睡眠作为复杂的生理过程,影响着许多疾病的产生,这些疾病包括癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病和阿尔茨海默病等。

也许大脑中并非只有一个基因或一个区域控制身体的睡眠周期与规律,但不论是时型下的昼夜节律,还是短睡眠基因,都为理解基因是如何影响人类睡眠机制提供了线索。这些线索同时也激发了研究者更多潜在的希望,如何深化成果开发新型药物来调整和优化睡眠质量,治疗睡眠障碍,正在成为研究的方向。