一文了解癌症的诞生

文/陈根

所有癌症都在细胞中开始。

我们的身体由超过一亿(100,000,000)个细胞组成,而癌症则始于一个细胞或一小组细胞的变化。癌细胞从出现到扩增,再到转移,它们为了获得生存空间争夺养分,选择了许多生命体无法实现的演化策略。

癌细胞的恶名昭著让许多人认为,癌细胞在突变后能够轻松夺取身体的控制权,进而成为“生命杀手”。但事实上,癌细胞想要获得生命控制权,达到力压其他细胞的程度,也需要很多先天“努力”和后天条件。

先天“努力”的癌细胞

尽管人体中不同类型的细胞做着不同的工作,但它们的工作原理基本相似,都由细胞核调控细胞遗传和代谢。细胞核内部有数千个基因组成的染色体,其中,基因含有长串DNA(脱氧核糖核酸),这些编码信息则调控着细胞的表现。

通常,基因可以确保细胞以有序和可控的方式生长和繁殖,这也是为了确保身体当中所产生的细胞是健康的,以保证我们的身体健康。

在先天努力方面,基因突变,是癌细胞发展的关键。

在细胞分裂时,突变可能偶然发生,而当细胞产生突变时,这表示人的身体当中的一些健康细胞不再接受身体的指令,并且很有可能已经失控了。突变赋予了突变细胞相对于邻近细胞的某些选择性优势,当其出现在一组基因中时(称为“癌症驱动基因”),其突变形式会影响一系列细胞关键功能的稳态发育。

突变的发生和细胞周期有关,例如修复基因突变,周期蛋白P53突变。但事实上,正常细胞和癌细胞里P53的突变发生率相差不多,这说明仅仅有这些突变,对于推动癌细胞演化来说还远远不够。

除了细胞周期,免疫似乎也能解释一部分原因。如果监测和清除异常细胞的免疫系统的相关基因发生了突变,癌细胞或许将拥有可乘之机,但这也不是全部的答案。根据 Carcinogenesis 的一项研究,像免疫缺陷的艾滋病患者,除了卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤,其他癌症的发生率并没有显著提升。

事实上,对于癌细胞的演化研究一直是科学努力的方向。

9月2日,《自然》的一项新研究指出,癌细胞中常见的染色体不稳定性很可能参与了癌症的发展和演化过程,这种不稳定性会直接造成体细胞基因拷贝数改变(SCNAs)的现象,这为癌细胞的诞生再添理论支持。

具体来说,研究人员使用多样本定相和SCNA分析来自22种肿瘤类型的394个肿瘤的1421个样本,以显示连续的染色体不稳定性导致普遍的SCNA异质性。

结果显示,99%的肿瘤都至少带有一种亚克隆(从一个克隆的DNA片段上分割几个区域,分别将之克隆到新的载体上,获得一系列新的重组子),而在45%的肿瘤中,有超过1/5的基因组都是亚克隆SCNAs。这说明,在癌症在演化过程中,染色体非常不稳定。一些乳腺癌细胞系中,亚克隆基因比例已经高达44%。

而在原始的癌细胞中,有49%的样本会出现染色体丢失现象,例如丢失人类白细胞抗原基因,甚至8号染色体短臂完全消失,变成单倍拷贝。而还有一些基因区域,癌细胞明显喜欢进行扩增,例如1号染色体上的BCL9,MCL1和ARNT,但不论是染色体的丢失还是扩增,都制造了肿瘤生长有利条件。

另外,还有一些基因也是癌细胞倾向于进行多倍扩增的,例如扩增 TERT 基因用于制造端粒,扩增MYC 基因用于生长和增殖。

除了选择特定的基因,许多癌细胞还会选择性地仅获得或仅丢失来自父系或母系的染色体,染色体不稳定性可以使得能够连续选择SCNA,SCNA被确定为在整个肿瘤进化过程中经常平行发生的有序事件。

而这一系列事件都属于癌细胞的演化法则,只是执行的版本不同。目前,究竟丢失和获得染色体带来的演化优势是固定的还是随机的,研究仍然不确定。

当然,尽管这种疯狂的演化策略是癌细胞最终占据其他细胞生存空间的手段,但也可能成为未来科学家进行重点打击的方向。如果削弱演化优势就能阻止癌细胞发展,那么癌细胞的演化优势也能转变成医疗的优势。

从癌细胞到癌症演化

在经过突变的癌细胞诞生后,癌症的发展就进入了与免疫系统的战争。

正常情况下,人体内的免疫T细胞是可以监测并清除癌细胞的。然而,癌细胞却可以通过伪装自己而逃避免疫系统的监测。科学发现,在很多种类的癌细胞表面,都会有一类蛋白叫做PD-L1。当癌细胞表面的PD-L1与免疫T细胞表面的PD-1结合后,T细胞将减少增殖或失去活性,从而失去了识别和打击癌细胞的能力,癌细胞得以躲过免疫系统的攻击。

躲过免疫系统攻击的癌细胞停留在它们已经发育的身体组织内,例如,膀胱衬里或乳房导管。这种浅表癌症被称为原位癌或癌,癌细胞生长和分裂以产生更多细胞并最终形成肿瘤。

肿瘤可能含有数百万个癌细胞。所有身体组织都有一层基(膜),可以保持组织内的细胞。而当癌细胞突破这种膜时,就被称为侵入性癌。

随着肿瘤变大,其中心越来越远离其生长区域的血管。于是,肿瘤中心的氧气和营养成分越来越少。由于像所有健康细胞一样,癌细胞不能没有氧气和营养物质。因此,癌细胞们发出信号,也称为血管生成因子,鼓励新血管生长到肿瘤。而一旦癌症可以刺激血管生长,它就会变得更大更快,并刺激数百种新的小血管(毛细血管)的生长,最终再次带来营养和氧气。

此外,肿瘤会在人体内占据更多空间以至于对周围结构造成压力,包括从它开始的地方再随机发展。事实上,具有强壁和诸如软骨的致密组织的大血管难以生长成肿瘤。因此,肿瘤通常沿着“阻力最小的路径”生长。

这就是真正的癌症,也就是所谓浸润癌,表示癌细胞已经从发生的部位向更深的地方侵袭浸润。在临床分期中通常用T表示,T1、T2、T3等则是进一步的浸润程度的细分。在这个阶段,癌细胞生长会挤压并阻塞该地区的小血管。由于血液和氧气水平较低,一些正常组织将开始死亡,这使得癌症更容易继续推进。

与正常细胞相比,癌细胞具有无限增殖,细胞间的粘着性降低,和其分裂和增殖并不因细胞相互接触而终止的特性,令癌细胞的转移和扩散具有超越正常细胞的非凡能力,而转移也成为了恶性肿瘤的特征。

癌细胞的转移一般都会转移到特定的目的地,而不会影响到其他的器官,因此也被称为“器官亲和性”。比如乳腺癌会容易转移到所属的淋巴结或肺和肝,前列腺癌会转移到骨、脊柱等;胃癌会转移到所属淋巴结,对胃壁造成侵犯;肺癌细胞还会转移到脑部。

常见的癌症转移主要有骨转移、肝转移、脑转移、肺转移、淋巴结转移、恶性胸水、恶性腹水等,这个阶段也被称为转移癌。转移癌是绝大部分癌症患者死亡的原因,这也给研究提供了新的路径。如果说人体当中有一种物质能够帮助体内癌细胞进行移动的话,就意味着有可能找到一种能够阻止癌细胞扩散的物质,这将给癌症治疗带来更多的可能性。

超越“运气”理解癌症

根据2020年《世界癌症报告》,当前,癌症居于大部分国家30～69岁居民死因的前2位,俨然称为威胁人类生命的主要原因之一。预计全球每年新发癌症病例将从2018年的1800万人增加到2040年的2700万人,上升了50%。其中,发展中国家增长的幅度高于发达国家。

尽管癌症的演化和发展受先天身体机能等内在风险因素的影响,但癌症并非绝对的运气影响。美国纽约州立大学石溪分校癌症研究中心(Stony Brook Cancer Centre)的研究团队曾通过计算机建模、人口数据、基因分析等方法分别得出内源因素和外源因素对癌症产生的影响大小。结果显示,不同研究方法都指向了相同的结论,即“70%至90%的患癌风险源于外源因素”。

进一步来说,烟草制品、病毒和细菌感染、饮酒、紫外线、电离辐射和电磁场、膳食和营养因素、肥胖和缺乏运动、食物致癌物、空气/水/土壤/食物污染、特殊职业、药物致癌物是主要的癌症病因或危险因素。

无疑,过去几年中,戒烟和疫苗接种防癌方面取得了很大的成绩。但是在增加体育运动,建立健康的膳食习惯,避免伏案久坐,预防肥胖方面显然还需要做出更大的努力。除了改变生活方式,加强癌症筛查,进行化学预防,接受预防性手术,都是降低遗传易感个体患癌风险的有效方法。

癌症不是单一的疾病,而是一大类疾病的统称。不同癌症的病因、发病过程、筛查诊断方法均不同,因此预防方法也不同。即便如此,减少已知人类致癌物暴露仍是预防肿瘤最有效的方法。尽管“运气”确实是无处不在的,但我们真正要做的,是从正确的角度、用正确的方法理解和预防癌症。