通过胆汁酸依赖型可传播的菌群适应性，受损的乳糜蛋白微粒组装改变肝脏代谢

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文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

目前，肥胖及其代谢后遗症已日益增多。Roux－en－Y胃旁路（RGBP）和垂直套胃胃成形术（VSG）是一种常见的减肥手术。推测认为其机制与胆汁酸（BA）的肠肝循环和肠道微生物群改变有关。具体而言，VSG会通过法尼醇X受体（FXR）、成纤维细胞生长因子15／19（FGF15 ／ 19）和TGR5 ／ GPBAR）等改变BA信号。这些变化会引起葡萄糖和脂质代谢的有益变化，以及肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）其他指标的改善。

已有的动物和人的实验结果表明BA在肝脏葡萄糖和脂质代谢具有关键的调节作用，BA螯合剂也被用作降胆固醇药物并可有利地改变肥胖和葡萄糖代谢。 其他研究表明肠道FXR激动剂会增强了TGR5信号传导从而改善肝脏代谢，这些发现提示：胆汁酸途径可能是代谢紊乱调节的潜在药物靶点。然而，目前肠胆汁酸（BA）代谢的变化如何改善全身葡萄糖耐量和肝代谢稳态的机制尚不完全清楚。

2019年，华盛顿大学医学院的Yan Xie 等人在《Hepatology》（IF 14．079， 医学1区）发表了题为“Impaired chylomicron assembly modifies hepatic metabolism through bile acid dependent and transmissible microbial adaptations”文章。

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所用到的主要方法

METHODS

1．Animals experiments

2．fructose feeding and cecal transplants

3．Human Studies

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文章主要内容摘要

ABSTRACT

肠胆汁酸（BA）代谢的变化如何改善全身葡萄糖耐量和肝代谢稳态的机制，目前尚不完全清楚。本文利用肠微粒体甘油三酯转运蛋白条件性敲除（Mttp－IKO）的小鼠来研究代谢适应性机制。Mttp蛋白是一种能够阻止乳糜微粒组装并损害肠道脂质转运的蛋白。 Mttp－IKO小鼠表现出改善肝葡萄糖代谢和增强胰岛素信号的传导，而体重没有减轻。这些适应性包括BA排泄减少、BA组成改变和Fgf15产量增加等。Mttp－IKO小鼠能正常吸收果糖，可抵御果糖诱导的肝脂肪变性，而不会减轻体重或减少能量消耗。此外，Mttp－IKO小鼠在基础饲料和果糖喂养后，其盲肠微生物群落菌发生了改变，拟杆菌属和乳杆菌属的丰度明显增加。将食物喂养的Mttp－IKO小鼠的盲肠微生物群移植到抗生素处理的野生型受体中，Mttp－IKO小鼠的菌群可帮助野生型小鼠抵御果糖诱导的肝脏脂肪变性，并伴随着Akk和梭菌属的增加，其丰度与受体小鼠的粪便粪便胆甾醇和总中性甾醇排泄呈现出正相关性。然而，抗生素处理的Mttp－IKO小鼠仍然受到果糖诱导的肝脂肪变性的保护，这表明该表型不需要微生物群的变化。 并且，本文发现两名患有MTTP突变的成人ABL受试者与其杂合子亲本和六个健康对照受试者相比，其粪便Akk丰度增加。 此外，所有受试者Akk的丰度与粪便的胆甾醇排泄呈正相关。结论：该研究结果提示多种适应性途径会阻断乳糜组装后的代谢调节，包括BA信号传导和微生物组成的变化等。