最新的“机器学习法”发现了帮助抗生素杀死细菌的机制

大多数抗生素的作用原理是对核心功能的干扰，例如DNA复制或细菌细胞壁的构建。然而，这些都只是抗生素起作用的一部分。

在一项关于抗生素作用的新研究中，麻省理工学院的研究人员开发了一种新的机器学习方法，通过该方法发现了一种帮助抗生素杀死细菌的辅助机制。这一机制包括激活细胞复制DNA所需的核苷酸的细菌代谢。

詹姆斯·柯林斯，麻省理工大学医学工程和科学研究所生物工程系的教授，同时也是该研究的资深作者，他也说道：“由于药物压力，细胞需要大量的能量。这些能量需求需要一种代谢反应，而这些代谢产物有毒，有助于杀死细胞，”研究人员说，利用这一机制可以帮助研究人员发现可以与抗生素一起使用的新药物，以增强它们的杀伤力。”

这篇论文发表在5月9日的《细胞》杂志上，杰森·杨（Jason Yang）是其主要作者。这篇论文的其他作者还包括，麻省理工学院MEng项目最近的获奖者莎拉？赖特（Sarah Wright）；前布罗德研究所（Broad Institute）研究员梅根·汉布林（Meagan Hamblin）；麻省理工学院研究生Miguel Alcantar；IMES博士后艾利森·洛帕特金；诺和诺德基金会生物可持续性中心的道格拉斯·麦克洛斯基和拉尔斯·施鲁伯斯；桑吉塔·萨蒂什（Sangeeta Satish）和阿米尔·尼利（Amir Nili），两人均是波士顿大学的应届毕业生；加州大学圣地亚哥分校生物工程学教授伯恩哈德·帕尔松（Bernhard Palsson）；还有麻省理工学院生物学教授格雷厄姆·沃克。

Collins和Walker多年来一直研究抗生素作用的机制，他们的研究表明，抗生素治疗往往会带来大量细胞应激，从而对细菌细胞产生巨大的能量需求。 在这项新研究中，Colins和Yang决定采用“机器学习法”对其进行研究，试图弄清这种情况是如何发生的以及有哪些后果。

在他们开始计算机建模之前，研究人员在大肠杆菌中进行了数百次实验。他们会在三种抗生素中选择其一，氨苄青霉素、环丙沙星或庆大霉素处理细菌，在每次实验中，他们还添加了约200种不同代谢物中的一种，包括一系列氨基酸、碳水化合物和核苷酸（DNA的构建模块）等。 对于抗生素和代谢物的每种组合，他们也测量了其对细胞存活的影响。

Yang说：“我们使用了各种代谢干扰，以便观察对核苷酸代谢，氨基酸代谢和其他代谢子网产生的影响，我们试图从根本上了解，有哪些之前未被描述的代谢途径可能对我们理解抗生素如何杀死细胞很重要。”许多其他研究人员使用机器学习模型来分析来自生物实验的数据，通过训练算法以基于实验数据生成预测。然而，这些模型通常是“黑箱”操作，即它们不会揭示构成其预测的机制。

为了解决这个问题，麻省理工学院的团队采用了一种新颖的方法，他们称之为“白箱”机器学习。他们并非直接将数据输入机器学习算法，而是先通过Palsson实验室描述的大肠杆菌代谢的基因组规模计算机模型进行运行，从而产生可以用数据描述的“代谢状态”阵列。然后，他们将这些状态的阵列转换为机器学习算法，而该算法能够识别不同状态之间的联系以及抗生素治疗的结果。研究人员早已清楚每个州的实验状况，因而他们可以确定哪些代谢途径会导致更高水平的细胞死亡。

他还说道：“我们展示的是通过网络模拟，对数据进行模拟，然后用机器学习算法为抗生素致死性表型构建预测模型，然后由该预测模型自己选择的项目直接映射到既定的路径上。目前我们已经通过实验验证，这的确是一个令人振奋的消息。”

该模型有了新的发现，即核苷酸代谢，尤其是嘌呤如嘌呤的代谢，在抗生素杀死细菌细胞的能力中起着关键作用。抗生素治疗导致细胞应激，导致细胞在嘌呤核苷酸上作用减弱。促进细胞的整体代谢，会带来有害代谢物的积累，从而杀死细胞。

Yang说：“我们相信，为了应对这种非常严重的嘌呤消耗，细胞会自动开启嘌呤代谢来解决这个问题，但是嘌呤代谢本身在能量上十分珍贵，因而这会进一步扩大细胞能量不平衡带来的影响。” 研究结果表明，同时服用部分抗生素与其他刺激代谢活动的药物，可能会增强某些抗生素的作用。他还说道：“如果我们能够将细胞转移到一个更有活力的压力状态，并诱导细胞开启更多的代谢活动，可能会是增强抗生素的方法之一。”

研究人员则表示，本研究中使用的“白箱”建模方法也可用于研究不同类型的药物如何影响癌症，糖尿病或神经退行性疾病等疾病。他们现在正在如法炮制，使用类似的方法研究结核病如何在抗生素治疗中存活下来并具有耐药性。