SMYD3是一种参与癌细胞增殖的组蛋白甲基转移酶

01

文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

在发达国家，结直肠癌（CRC）是导致癌症死亡的主要原因。2000年，将近940，000人被诊断为CRC，约有579，000人死于CRC。肝癌（HCC）也是一种最常见的世界性恶性肿瘤，特别是在亚洲和非洲。在过去的几年里，对于CRC和HCC的分子机制取得了很大进展，包括组蛋白修饰在其中发挥的作用。

组蛋白修饰在染色质结构的调节以及转录激活和抑制中起作用。组蛋白修饰发生在特定的残基中，这些修饰以组合或顺序、单尾或多尾方式起作用。在这些修饰中，组蛋白H3中赖氨酸残基4位、9位、27位和36位上的甲基化，以及H4中赖氨酸残基20位、20位上的甲基化是转录调控的关键。此外，与其他组蛋白修饰（如乙酰化或磷酸化）相比，组蛋白甲基化似乎更稳定，可为长期转录记忆提供表观遗传标记。组蛋白H3（H3－K4）的赖氨酸4位甲基化对转录激活很重要。然而，组蛋白甲基化和转录调控的确切机制仍不清楚。

含有SET结构域的蛋白质组成一个家族，并根据结构或序列相似性至少分为四组。其中，SUV39蛋白 － 果蝇的哺乳动物同源体－位置效应变异修饰因子Su（var）3－9具有H3－K9甲基转移酶活性。Set1和Set2分别具有H3－K4或H3－K36甲基转移酶活性，而G9a作为“双倍的 ”甲基转移酶起作用，催化组蛋白H3－K9和H3－K27。此外，SET7／9在H3－K4上具有特异性的组蛋白甲基转移酶（HMTase）活性，并对该位点进行单甲基化和二甲基化。虽然许多SET结构域蛋白在组蛋白修饰中起作用，但它们如何调节转录仍不清楚。

日本东京大学Ryuji Hamamoto 等人，于2004年4月在《NATURE CELL BIOLOGY》（IF14．01，生物 1区）发表，题为“SMYD3 encodes a histone methyltransferase involved in the proliferation of cancer cells”。本研究报告了SMYD3的基因结构和表征。SMYD3是一个含有SET结构域的人类基因，并且在CRC和HCC中高表达。SMYD3在HSP90A（热休克蛋白）存在下甲基化组蛋白H3－K4并激活包括Nkx2．8在内的下游基因的转录。这一研究表明SMYD3可以作为治疗这些肿瘤的新分子靶点。

02

所用到的主要方法

METHODS

1．RT－PCR

2．菌落形成测定

3．免疫沉淀试验

4．体外组蛋白甲基转移酶测定

5．染色质免疫沉淀（ChIP）测定

03

文章主要内容摘要

ABSTRACT

结直肠癌和肝癌是世界范围内癌症死亡的主要原因之一，但这些恶性肿瘤的机制尚不完全清楚。本篇文章对SMYD3进行研究，SMYD3是一种在大多数结直肠癌和肝细胞癌中过表达的基因。将SMYD3导入NIH3T3细胞（小鼠胚胎成纤维细胞）可增强细胞生长，而通过小干扰RNA（siRNA）对SMYD3进行基因敲低可显著的抑制癌细胞的生长。SMYD3在RNA解旋酶HELZ的作用下可与RNA聚合酶II形成复合物，并反式激活一组基因，包括癌基因、同源盒基因和与细胞周期调节相关的基因。SMYD3与5＇－CCCTCC－3＇基序结合，存在于下游基因如Nkx2．8的启动子区域。SMYD3的SET结构域显示出组蛋白H3－赖氨酸4位（H3－K4）特异性甲基转移酶活性，其在热休克蛋白HSP90A存在下增强。我们的研究结果表明SMYD3具有组蛋白甲基转移酶活性，并且作为RNA聚合酶复合物的成员在转录调节中起重要作用。 此外，SMYD3的激活可能是人类癌症发生的关键因素。

▼相关链接▼Smyd3是多种促癌基因的转录增强剂并为肝癌和结直肠癌发展提供帮助