NADP+是DNA损伤应答和肿瘤抑制中的内源性PARP抑制剂

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文章背景简介

BACKGROUND INTRODUCTION

BRCA1和BRCA2在同源重组（HR）修复中起着不可或缺的作用，PARP抑制剂可特异性杀死含有BRCA1和BRCA2基因突变的肿瘤细胞。在过去几年中，美国食品和药物管理局（FDA）批准了三种类型的PARP抑制剂，包括olaparib，rucaparib和niraparib，用于BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌。然而，最近的临床试验表明，并非所有BRCA1／2突变的肿瘤都能有效地对PARP抑制剂治疗产生反应。矛盾的是，PARP抑制剂可有效治疗BRCA1／2缺陷或HR途径缺陷的的癌症。因此，PARP抑制剂不仅能治疗与BRCA突变型细胞，其他因素也可能影响的细胞敏感性。为了扩展PARP抑制剂在癌症治疗中的潜力，我们探究了PARP抑制剂治疗卵巢癌的预测性生物标志物NADP＋。NAD＋是ADP－核糖基化的供体，并且NAD＋在NADK酶的作用下可以转化成NADP＋。

2018年12月，美国希望之城国家医疗中心（City of Hope National Medical Center） Chunjing Bian等人在《Nature Communications》 杂志（IF＝12．41）发表了题为“NADP＋ is an endogenous PARP inhibitor in DNA damage response and tumor suppression”的文章。本研究发现NADP＋（NAD＋的衍生物）是ADP－核糖基化的内源性抑制剂，具有较高水平的NADP＋的肿瘤细胞对PARP抑制剂治疗过敏。

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所用到的主要方法

METHODS

1．卵巢癌细胞系构建

2．MTT测定

3．重组PARP蛋白的表达和纯化

4．体外PARP活化测定

5．彗星试验

6．纯化细胞PAR和斑点印迹

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文章主要内容摘要

ABSTRACT

ADP－核糖基化是由NAD＋作为ADP－核糖供体，并由聚（ADP－核糖）聚合酶（PARP）催化翻译后的独特的修饰。PARPs在DNA损伤修复中起着不可或缺的作用，小分子PARP抑制剂已成为有效的抗癌药物。然而，迄今为止，PARP抑制剂治疗仅限于患者BRCA1／2突变相关的乳腺癌和卵巢癌。将PARP抑制剂的治疗潜力扩展到其他癌症类型的主要挑战之一是缺乏可预测性生物标志物。本研究表明具有更高水平的NADP＋（NAD＋衍生物）的卵巢癌细胞对PARP抑制剂更敏感。我们证明了NADP＋在体内和体外都起着负调控和抑制ADP－核糖基化的作用。NADP＋可损害ADP－核糖基化依赖的DNA损伤修复，并使肿瘤细胞对化学合成的PARP抑制剂敏感。总之，本研究将NADP ＋鉴定为可能对癌症治疗有影响的内源性PARP抑制剂。

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