液体活检！胃癌诊治未来的发展方向！

前言

中国是美食大国，然而高油高盐的饮食导致中国胃癌患病率普遍高于全球平均水平，这使得胃癌在中国成为最常见的癌症之一（仅次于肺癌）。检测、诊断、合理用药，这一切应如何组合才能使得胃癌的疗效最大化？身处赛道中的医疗企业，又将如何抓住机遇？本文将通过梳理胃癌诊治中的挑战，总结未来发展方向。

一、胃癌

胃癌(Gastric Carcinoma)是我国最常见的恶性肿瘤之一。我国每年新增胃癌病例数约40万，死亡病例数约35万，其发病率在我国恶性肿瘤中排名第二位，死亡率排名第三位。由于早期胃癌症状不典型，确诊时多数已是进展期胃癌，预后较差。随着胃镜检查的普及以及环境卫生、饮食习惯的改善，近年来胃癌的发病率及死亡率呈下降趋势。

在规范治疗下，Ⅰ期胃癌治疗后的5 年生存率为82%～95%，Ⅱ期为55%左右，Ⅲ期为15%～30%，Ⅳ期不足2%。因此，开发针对胃癌的新药和更好的诊断方法，对于提高胃癌的治疗效果，降低胃癌死亡率具有重要的意义。

二、胃癌医疗市场

全球胃癌患病率

根据WHO估算，2018年全球胃癌发病人数约为1.03百万人，占全球癌症发病人数的5.72%。东亚地区的饮食普遍偏咸而导致盐摄入量过高，而一些传统食品中（例如腌菜）易于产生亚硝酸盐。这些诱因导致东亚地区的胃癌患病率高于全球平均水平。而在中国，胃癌是仅次于肺癌的恶性肿瘤，这一现象与美国截然不同。在短时间内，传统饮食习惯很难发生较大转变，因此提高诊断和治疗效果很有必要。

据GlobalData估算，未来一段时间内胃癌治疗市场将经历快速增长，从2014年的11.3亿美元增长到2024年的43.9亿美元。而这其中一大部分增长都将发生在亚太地区，特别是中日韩。由于胃癌早期浸润较浅而不易转移，如果能及早发现并治疗，患者的生存率将大大提高。但是如果在胃癌进展较深入时才发现，则由于浸润转移导致治疗效果极差，治愈率和生存率变得极低。

日韩两国在意识到胃癌的严重性后，开展和普及了较为全面的胃癌早筛，这一进步使得日本的胃癌死亡率远低于中国。而随着经济发展和技术进步，未来几年中国也将普及胃癌早筛及伴随诊断，这将极大改善中国胃癌患者的治疗前景，也将带来巨大的胃癌医疗市场增长。

三、胃癌治疗药物

胃癌的治疗主要分为手术治疗和药物治疗。早期胃癌可内镜下切除。随着内镜技术不断创新和发展，进展期胃癌的治疗也可采用开腹或腹腔镜下胃切除及淋巴结清扫术。对于分期较晚的胃癌和不能手术切除的胃癌，则需要使用化学药物治疗。

1. 传统化学药物

主要包括5-氟尿嘧啶( 5-FU) 、卡培他滨、替吉奥、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇、伊立替康、表阿霉素等药物。目前国内胃癌药物占比最高的药物类型仍为氟尿嘧啶类。

在氟尿嘧啶类药物中，卡培他滨是由罗氏开发的新一代口服氟尿嘧啶抗肿瘤药物，于1998年获批上市。在专利到期后，国内仿制药开始上市。恒瑞医药仿制药于2012年获批，齐鲁制药仿制药于2013年获批，正大天晴仿制药于2014年获批，进口药和仿制药同时在国内市场占有主要位置。

国内胃癌化疗药物占比

2. 靶向药物

除传统化疗药物外，随着分子生物学的进步，也有一系列的靶向药物被开发出来并进入临床。其中比较重要的靶点包括HER-2和VEGFR。

（1）HER-2

生长因子和其受体在细胞生长、分化方面起关键性作用，而在肿瘤细胞中存在过量高表达。抗体作用于伴有Her-2受体过度表达的肿瘤细胞，抑制生长因子与肿瘤细胞的相互作用。

曲妥珠单抗（赫赛汀）由罗氏开发，于1998年获得FDA批准率先在美国上市。据该公司财报，2018年全球销售额近70亿美元，是罗氏的重磅产品，在全球药品种类中也位列前十。但是随着专利到期，越来越多的生物类似药上市，对原研药造成较大冲击。

赫赛汀

国内曲妥珠单抗类似物开发主要有三家企业，复宏汉霖，嘉和生物和安科生物。其中复宏汉霖的曲妥珠单抗类似物已经在2019年申请上市，已纳入优先审评程序。该药也获得欧盟上市申请受理，有望进入海外市场。嘉和生物和安科生物的曲妥珠单抗类似物均已进入III期临床，这三家药企为国内HER-2单抗研发的第一梯队。

（2）VEGFR

特异性阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）及下游血管生成相关通路的人源化单克隆抗体，通过阻断肿瘤微血管生长，减少肿瘤的生长和转移。雷莫芦单抗由礼来开发，2014年获得FDA批准上市，商品名Gyramza，用于治疗化疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌。目前国内尚无仿制药上市，科伦药业、步长制药、正大天晴和东方百泰都有相关单克隆药物研发，但是距离上市尚需一定时间。

雷莫芦单抗

除单克隆抗体外，小分子药物阿帕替尼也证明有良好的抗癌效果。阿帕替尼是一种抗VEGFR-2的小分子靶向药物，通过高度选择性竞争血管内皮细胞生长因子受体-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制酪氨酸激酶的生成从而抑制肿瘤组织新血管的生成。阿帕替尼由恒瑞医药研发，是具有自主知识产权的国家1.1类创新药，于2014年10月获批上市，2017年通过谈判被纳入国家医保目录。

阿帕替尼

（3）药物研发前景

目前针对胃癌的药物相对较少，相关靶点也在进一步研究。未来研发方向主要有两个，一是开发新的免疫治疗药物，特别是目前针对胃癌的靶点太少，所以需要进一步发现新的靶点和验证原有靶点是否在胃癌中仍有效果。例如PD1/PDL1在胃癌中的治疗效果，或者寻找胃癌中特有靶点。另外，对现有药物开发组合用药和合理用药也有助于获得更好的效果和拉动市场，如曲妥珠单抗联用顺铂-氟尿嘧啶/卡培他滨化疗的效果优于单纯化疗效果。而在这一过程中，单抗药物将发挥越来越重要的药物，有能力进行单抗药物研发的企业将获得更大优势。

四、胃癌诊断前景

（1）传统诊断方法

胃镜检查是诊断胃癌的金标准，近年来，内镜技术不断发展，各种新型消化内镜逐步应用于临床，实现了胃癌的早期诊断和内镜下治疗。医生可以选择白光胃镜、染色胃镜、超声内镜等方法进行检查。在发现可疑区域后，可以取标本进行免疫组化分析相关免疫标记物，进而进行确诊。目前染色胃镜和超声内镜等技术较为复杂的器械，仍以进口产品为主，特别是日本奥林巴斯的产品线较为丰富和值得信赖。对这一细分领域进行国产化在技术上有一定的挑战性，也有较大的机遇和市场空间。

（2）液体活检

由于胃镜检查是一项侵入性检查，患者耐受性差，临床工作中希望找到微创、易于检测、敏感性及特异性均较高的生物学方法，这也符合了液体活检的要求。研究发现cfDNA 对胃癌诊断的敏感性为96.67%，特异性为94.11%。另外，对于特定基因进行检测也有一定的效果，如HER-2过表达乳腺癌细胞会产生HER-2+外泌体，不过这一现象是否会在胃癌中存在还不清楚。

液体活检是比传统检测更快捷、方便且易于推广的检测方法，是未来癌症早期检测的方向，在合理用药（特别是靶向药物）方面具有非常广阔的市场空间。目前针对胃癌的分子标志物种类不足，相关度极高的只有HER-2与HER-2阳性的胃癌，这为胃癌的诊断带来极大的困难（特别是有相当部分的胃癌患者是HER-2阴性的）。因此最主要的目标是发现更多生物标志物并应用于胃癌检测来提高有效性和准确性。目前有许多企业以液体活检作为重要业务组成部分，期待这些企业能够在胃癌领域有所突破。

结语

胃癌作为中国最常见的恶性肿瘤之一，严重影响了中国人身体健康和平均寿命。然而相比于其他复杂癌症，在美国、日本等国家的先进经验证明，进行科学预防筛查和治疗，有望大幅度降低胃癌死亡率，并获得较好的治疗效果。我国目前的胃癌诊治还有很长的路要走，这也催生了很多热点领域。我们认为，目前在药物研发领域的新靶点单克隆抗体与液体活检中的新生物标志物（特别是针对HER-2阴性患者）将为胃癌诊治带来新的进步，也将为这些医疗企业带来新的发展机遇。