辉瑞公布ARCHER 1050研究中来自亚洲亚组分析的积极结果

辉瑞公司（纽约证券交易所代码：PFE）近日发布了ARCHER 1050研究中亚洲患者亚组分析的疗效和耐受性结果，该研究是一项随机、国际多中心、III期、开放标签临床研究，旨在评估表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——多泽润（VIZIMPRO）（达可替尼（dacomitinib））作为EGFR激活突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线单药治疗的功效。此次在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲大会上公布的结果表明，接受治疗的患者无进展生存期（PFS）得到了显著延长，而延长随访结果显示，在亚洲地区EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中，与吉非替尼（gefitinib）相比，达可替尼一线治疗的总生存期（OS）也得到了显著延长。

此次亚组分析共纳入了346名来自中国大陆、香港特别行政区、日本和韩国的亚洲患者。无进展生存期分析的数据截止日期为2016年7月29日，延长的总生存期分析的数据截止日期为2019年5月13日。

使用多泽润一线治疗后，与吉非替尼相比，亚洲患者亚组实现了无进展生存期（由独立放射影像中心（IRC）盲法评估）的显著延长（HR = 0.509 [95％CI：0.391-0.662]，双侧P值<0.0001）。患者按照随机方法进行了分组，而每日接受一次多泽润治疗的患者的中位无进展生存期为16.5个月（95％CI：12.9-18.4），吉非替尼组为9.3个月（95％CI：9.2-11.0）。

2017年，对ARCHER 1050研究的意向治疗人群分析报告显示，多泽润组的中位无进展生存期为14.7个月（95％CI：11.1-16.6），而吉非替尼组为9.2个月（95％CI：9.1-11.0）。而今天公布的亚洲亚组分析表明，与吉非替尼相比，亚洲患者使用达可替尼作为一线治疗方案可显著延长其无进展生存期。此次研究结果的公布者——香港中文大学临床肿瘤学系系主任及李树芬医学基金会临床肿瘤学教授莫树锦教授表示：“当前亚组分析的结果为我们提供了更强有力的证据，证明了达可替尼作为患有EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的亚洲患者一线治疗方案的疗效”。

亚洲亚组的延长随访（两个治疗组的中位随访时间均为47.9个月）表明，与吉非替尼相比，达可替尼可显著改善总生存期的次要疗效终点和缓解持续时间（DoR）。达可替尼患者的中位总生存期为37.7个月（95％CI：30.2-44.7），而吉非替尼为29.1个月（95％CI：25.6-36.0）（总生存期HR = 0.759 [95％CI：0.578-0.996]，多泽润的总生存期更长） 。多泽润组的中位缓解持续时间是吉非替尼组的两倍（分别为16.6个月[95％CI：13.8-30.4]与8.3个月[95％CI：8.1-10.2]）。达可替尼患者的中位总生存期为8.3个月（95％CI：30.2-44.7），而吉非替尼为29.1个月（95％CI：25.6-36.0）（总生存期HR = 0.759 [95％CI：0.578-0.996]，多泽润的总生存期更长） 。

值得注意的是，即使调低了剂量，患者生存获益仍可得以维持。“因此我们进行了报告，无论是意向治疗人群还是亚洲亚组，在每日接受一次30毫克或15毫克剂量的达可替尼的患者中，总生存期获益均得以维持。这一点很重要，因为剂量调整是控制药物毒性的最有效方法，从而可以在不影响治疗功效的情况下让患者更好地耐受治疗。” 莫树锦教授表示。

亚洲亚组分析还显示，与吉非替尼相比，多泽润的环境持续时间（DoT）更长（分别为77.9周和52.7周）。与ARCHER 1050研究中接受治疗的人群相似，在该亚组接受多泽润治疗的患者中，最常见的不良事件（AEs）为腹泻（90.6％）、甲沟炎（64.7％）和痤疮性皮肤炎（56.5％）。在亚洲亚组和此前接受治疗的患者人群之间，未观察到全因性不良事件总发生率的临床相关差异。总体而言，在亚洲亚组和此前接受治疗的人群中，出现剂量减少或给药中断的比率相似。

多泽润（达可替尼）目前有45 mg、30 mg和15 mg片剂可选

多泽润是一种不可逆的泛人表皮生长因子受体激酶抑制剂，服药方式为口服，每日一次。多泽润已在加拿大、中国大陆、欧盟、香港特别行政区、日本、瑞士和美国获批用于表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性（通过已获得FDA批准的测试检测到了第19外显子缺失或第21外显子L858R取代突变）的成人局部或晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。其在中国、日本和美国的申请已根据“优先审评”计划进行了审核。

多泽润已在美国获批用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21 L858R替代突变（已获得FDA批准的测试）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

2012年，辉瑞与SFJ 制药公司达成了一项协作开发协议，跨多中心进行ARCHER 1050研究。SFJ是一家全球性的药物开发公司，为全球顶尖的制药和生物技术公司提供独特且高度定制的合作开发模式。根据该协议的条款，SFJ 制药公司负责提供资金并进行试验，以获得用于支持该药物应用的临床数据。辉瑞则保留多泽润在全球范围内商业化的所有权利。

关于ARCHER 1050研究

多泽润的功效在ARCHER 1050研究中得到了证实，ARCHER 1050研究是一项全球范围内的临床三期头对头试验，该研究针对不可手术切除、EGFR 19外显子缺失或21 L858R插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，既往无转移性疾病或复发性疾病的治疗，在完成全身治疗后至少12个月无疾病进展。共有452例患者被纳入研究，按1：1比例进行随机分配，分别服用多泽润 45 mg（n = 227）或吉非替尼250 mg（n = 225）。随机分组的依据主要是受试者所在区域和EGFR突变状态。该研究的主要终点是由独立放射影像中心（IRC）盲法评估的无进展生存期。关键的次要评估指标包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、治疗持续时间（DoT）、总生存期（OS）和患者报告的结局（PRO）。

来自美国处方信息的多泽润（达可替尼）重要安全信息

多泽润无治疗禁忌症。

间质性肺疾病（ILD）：接受多泽润治疗的患者有可能发生严重且致命的间质性肺疾病/肺炎，在394例接受多泽润治疗的患者中，该疾病的发生率为0.5％，有0.3％的病例出现死亡。监测患者的肺部症状以观察是否出现间质性肺疾病/肺炎。肺部症状加重（例如呼吸困难、咳嗽和发烧）可能表示患者出现了间质性肺疾病，因此需立即暂停服用多泽润，并立即检查是否发生间质性肺疾病。如果确认出现了间质性肺疾病，则应永久停用多泽润。

腹泻：接受多泽润治疗的患者可能会发生严重且致命的腹泻。在394名接受多泽润治疗的患者中，有86％的患者出现腹泻。根据报告，有11％的患者患有3或4级腹泻，0.3％的病例出现死亡。对于2级或更高级别的腹泻，应暂停使用多泽润，直到患者恢复到小于或等于1级严重程度为止，然后再根据腹泻的严重程度，以同样或减少的剂量逐渐恢复使用多泽润。在腹泻症状出现后，应迅速进行抗腹泻治疗（洛哌丁胺或盐酸地芬诺酯与硫酸阿托品）。

皮肤不良反应：接受多泽润治疗的患者可能会发生皮疹和剥脱性皮肤反应。在394例接受多泽润治疗的患者中，有78％的患者出现皮疹。根据报告，有21％的患者出现3或4级皮疹。根据报告，有7％的患者出现严重的剥脱性皮肤反应。根据报告，有1.8％的患者出现3或4级剥脱性皮肤反应。对于持续的2级或任何3级或4级皮肤病学不良反应，应立即暂停使用多泽润，直到患者恢复到小于或等于1级严重程度为止，然后再根据皮肤病学不良反应的严重程度，以同样或减少的剂量恢复使用多泽润。皮疹和剥落性皮肤反应的发生率和严重性可能会因日晒而加重。在接受多泽润治疗时，请使用皮肤保湿剂，并采用适当的保护措施来避免阳光直射。如果发生1级皮疹，应立即开始使用局部抗生素和局部类固醇治疗。对于2级或更严重的皮肤病学不良反应，应立即开始口服抗生素。

胚胎毒性：孕妇服用多泽润可能会对胚胎造成伤害。建议孕妇应注意这种药物对胎儿的潜在危险。建议生育期妇女在使用多泽润治疗期间以及最后一次服药后至少17天内使用有效的避孕措施。

不良反应：最常见的不良反应（发生率>20％）为腹泻（87％）、皮疹（69％）、甲沟炎（64％）、口腔炎（45％）、食欲下降（31％）、皮肤干燥（30％）、体重减轻（26％）、脱发（23％）、咳嗽（21％）和瘙痒（21％）。最常见的严重不良反应（发生率≥1％）为腹泻（2.2％）和间质性肺病（1.3％）。

药物相互作用：与质子泵抑制剂（PPI）连用会降低达可替尼的血药浓度，从而可能会降低多泽润的疗效。

应避免同时服用质子泵抑制剂与多泽润。请使用局部性抗酸药或H2受体拮抗剂来作为质子泵抑制剂的替代品。请在服用H2受体拮抗剂前至少6个小时或服用H2受体拮抗剂10个小时后再服用多泽润。如果同时服用多泽润和CYP2D6底物，会导致后者血药浓度升高，从而增加这些药物的毒性风险。请避免同时服用多泽润与CYP2D6底物，否则CYP2D6底物血药浓度的轻微增加都可能会导致严重或危及生命的毒性。

哺乳：由于婴儿在接受含有多泽润的母乳喂养后可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳期妇女在多泽润治疗期间以及最后一次服药后至少17天内不要进行母乳喂养。

肝功能不全：对于轻度或中度肝功能不全的患者，暂无剂量调整建议。对于严重肝功能不全的患者，尚未确定多泽润推荐剂量。

肾功能不全：对于轻度或中度肾功能不全的患者，暂无剂量调整建议。对于严重肾功能不全的患者，尚未确定多泽润推荐剂量。

非小细胞肺癌

肺癌是全球最常见的癌症，2018年1月，全球新诊断出超过200万病例，在所有肺癌中，约有85％为非小细胞肺癌，其中约75％在诊断时已经是转移性或晚期肺癌。

表皮生长因子受体（EGFR）是一种促进细胞生长和分裂的蛋白质。当EGFR基因发生突变时，可能导致蛋白质过度活化，从而导致癌细胞形成。EGFR突变可能在全球10％至35％的NSCLC肿瘤中发生，并且最常见的激活突变是19外显子缺失和21外显子L858R插入突变， 两者在EGFR突变中占80％以上。该疾病与低存活率相关，疾病进展仍然是一个挑战。

关于辉瑞在肺癌方面的努力

辉瑞肿瘤事业部（Pfizer Oncology）一直致力于解决肺癌患者的未满足需求，肺癌是全球癌症相关死亡头号杀手，治疗相当棘手。 辉瑞致力于通过开发有效且安全的疗法（包括生物标志物驱动的疗法和与免疫肿瘤学（IO）药物的组合）来解决非小细胞肺癌（NSCLC）患者的多样化和不断发展的需求。通过将领先的科学见解与以患者为中心的方法相结合，辉瑞公司不断推进其工作，以便在合适的时间将正确的患者与正确的药物相匹配。通过我们的研究通道和协作努力，我们为NSCLC患者带来新的希望。

关于辉瑞肿瘤事业部

在辉瑞肿瘤，我们始终致力于推进对患者具有重要意义的药物的研究。如今已有22种肿瘤药物及生物类似药覆盖30多种适应症获得FDA批准，涵盖乳腺、前列腺、肾、肺和血液肿瘤。辉瑞肿瘤事业部正在努力改变癌症的轨迹。